[发明专利]药物递送系统

说明书

本发明涉及基于聚合物载体、特别是分支、交联或树状载体的新的药 物递送系统，所述药物递送系统包含至少一种活性成分和至少一种信号物 质，所述载体、活性成分和信号物质未特异性连接在一起或没有结合互补 性。

将活性成分靶向运输到患病的靶位点(也就是组织、器官或适当的细胞) 中代表了疾病的医疗中一个最大的问题。在这方面，膜是屏蔽活性物质运 输到靶位点(作用位点)的最重要的屏障。另一个问题是体内游离的活性成分 的降解或衍生作用。这种代谢降低或常常阻碍所述活性成分在靶位点的靶 向药效。此外，不正确地分布或改变活性成分可能导致体内有害的副作用， 如果活性成分具有局部的或全身的毒性则尤其如此。

尝试过的避免这些弊端的一种方法是制备颗粒活性成分剂型，其中活 性成分以结合于聚合物外壳或基质中的形式存在(Nishiyama等人，Drug Discovery Today：Technologies(2005)，2(1)，21-26.Publisher：Elsevier B.V.)。 在这方面，通常，可以区别纯体积载体(volume carrier)(其中所述活性成分包 含于一种聚合物容器载体)和化学官能化聚合物载体(其中各组分例如活性 成分或信号物质化学结合于所述官能化载体(基质型))。

在仅载体/活性成分剂型的情况下，通过简单的释放和扩散(平衡)将所 述活性成分运输到疾病组织中。为了提高特定活性成分向所述靶的导向， 经常将信号物质共价连接或配位于所述活性成分或所述载体，在这种情况 下，所述信号物质特异性结合于疾病组织的细胞膜并起始所述的活性成分 内吞摄取到细胞中(例如WO 2005/084158，WO 2004/072153，Pitard，B.et al.， Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(1999)，96(6)，2621-2626)。

虽然与纯粹地扩散摄取相比，通过连接起始活性成分或颗粒运输系统 的内吞摄取的信号物质提高了所述活性成分对靶的导向，但是所述载体的 化学官能化以及将所述信号物质共价连接或配位于所述活性成分也产生了 新的问题。

因此，尤其有必要优化活性药物成分的吸收、分布、代谢和排泄(ADME 参数)及其效果和毒性。将信号物质连接于所述活性成分经常改变这些性质， 从而限制了所述活性成分的药物可用性、甚至无用。活性成分与官能化的 载体的结合通常引起类似的问题。此外，载体、信号物质和活性成分经常 需要额外的官能化，以使适当的特异性连接成为可能。这样的化学官能化 的载体和信号物质因此仅仅允许有限的载体、信号物质、活性成分组合。 此外，这些药物递送系统制备复杂，并且，如果所述活性成分共价结合或 配位于所述信号物质或所述载体，那么所述活性成分必须通常在所述靶位 点化学释放。而且，信号物质或载体的共价连接或配位导致新的化学活性 成分，需要精细的临床试验。

现在，本发明的目的是提供新的药物递送系统，其使得能够将所述活 性成分靶向运输穿过生物屏障，并消除了至少部分上述问题。

在这方面，意外地发现，使用基于分支或交联的聚合物载体、且分别 与所用的活性成分和所用的信号物质非特异性聚集的颗粒药物递送系统是 足够的，而无需将所述信号物质共价或配位连接于所述活性成分或所述载 体。

虽然迄今为止已经论述的内吞和扩散模型尚不能无争议地说明活性成 分穿过生物膜运输，但是到现在已经默认在所述活性成分和运输起始信号 物质之间以及所述信号物质和另外的融合单元之间、或者所述信号和用于 活性成分穿过细胞膜内吞运输的含活性成分的载体之间必须存在特异性连 接，在第一种情况下直接将所述活性成分运输到细胞中，在第二种情况下 将含所述活性成分的所述载体运输到细胞中。然而，根据本发明，这样的 特异性化学偶联恰恰是不必要的。在这种情况下，该活性成分运输可能可 归因于先前未知的活性成分的细胞摄取机制(图1)。

因此，本发明涉及基于聚合物载体的药物递送系统，其特征在于其包 含至少一种用于穿过生物屏障运输的信号物质和至少一种活性成分，其中 载体、信号物质和活性成分彼此没有显示共价连接。