[发明专利]包含透明质烷和治疗抗体的治疗组合物以及治疗方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明总地涉及细胞疾病或病症、例如与异常细胞增殖有关的疾病和病症的治疗和预防方法。更具体地，本发明提供了包含治疗抗体和透明质烷的组合物和它们在治疗或预防细胞疾病和病症中的应用。

现有技术

在下文中提及的所有科学引文、专利、专利申请和生产商的技术说明书，都通过参考引用整体并入本文。

癌症是一种过度增殖细胞疾病，它发生在缺乏对细胞周期的正常遗传或生化控制情况下细胞群体复制时。仅在美国，在1990-1994年有2,604,650人死于癌症，影响的男性(53％)超过女性(47％)。最庞大的癌症死亡是肺癌(约30％)、结肠和直肠癌(约11％)、乳癌(约8％)和前列腺癌(约6.5％)的结果。在女性中，最常见的癌症是乳癌(31％)、肺癌(12％)、结肠和直肠癌(12％)、子宫癌(6％)和卵巢癌(4％)。

在历史上，癌症治疗通常需要包含手术、放射和化疗中的一种或多种的治疗方案。最近，已经开发了针对癌症靶物的治疗抗体。这些抗体被用作肠胃外细胞毒素，且表现出剂量依赖性的功效和毒性。全身化疗是可用于局部或播散的恶性疾病的主要治疗。无论是治愈的还是姑息的化疗，都需要多个治疗周期，其中化疗剂表现出剂量-响应效应，且细胞杀死与药物暴露相关联。

开发肿瘤选择性治疗的大多数治疗途径聚焦在恶性和健康组织之间的形态和功能差异上。设计成利用形态差异的药物依赖于癌细胞的快速增殖，所述快速增殖同时需要经常由新血管形成过程满足的有效的氧和营养供给。产生的肿瘤脉管系统是有缺陷的，这允许大分子穿透入血管外空间，且由于较差的肿瘤内淋巴引流，在恶性部位内会存在大化合物的优先积累。

对肿瘤细胞在代谢上有效且能动的功能要求，会导致许多肿瘤特异性受体的过表达，这些受体可以用作通过针对这些表位的特异性配体主动递送抗癌剂的选择性靶物。克服现有癌症疗法的较差特异性的一种机制是，使用针对肿瘤特异性的受体或分子的抗体，此外治疗抗体在许多疾病的治疗和预防中具有成为有效试剂的潜力。

人源化的和去免疫的(deimmunized)抗体具有巨大潜力，尽管通常需要以高剂量递送，且生产成本昂贵。有效的抗体靶向的一个前提是，抗体应该能穿透组织。另外，优选地具有局部控制释放方法，将抗体递送到疾病部位。但是，当将抗体与递送载体结合时，经常产生配制方面的挑战。抗体穿透是肿瘤-相关治疗抗体的一个具体问题，研究也已经证实，高亲和力片段会停留在肿瘤周围，而中等和低亲和力片段似乎得到更好的穿透。在这样的情况下，抗体的非特异性靶向成为一个问题。

随着单克隆抗体的开发已经从小鼠抗体转移至嵌合的、人源化的和去免疫的抗体，已经观察到抗-抗体应答的降低，但是，在临床环境中，存在重复或长期治疗的潜在问题。抗体疗法的另一个可能的副作用是细胞因子释放，这通过免疫效应细胞的募集来介导。因此，需要开发可以提高功效或降低抗体或抗体片段的副作用的抗体制剂。

发明概述

在本说明书中，除非上下文另有要求，词语“包含”或变体例如“包括”，应当理解为包括所述元件或整数或元件或整数的集合，而不是排除任何其它的元件或整体或者元件或整体的集合。

本发明部分地基于透明质烷(HA)和其衍生物和合成和化学修饰形式和盐与治疗抗体或其片段、类似物、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式相组合用于促进抗体向患病部位的有效递送的应用，这会产生对增殖性细胞疾病的最低毒性但是有效的治疗方案。

因此，本发明提供了抗体制剂和对细胞疾病和病症的治疗和预防方法。

因此，本发明的一个方面提供了一种制剂，其包含HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐，和治疗抗体或其片段、类似物、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式，以及可选地一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

由于HA以高浓度施用，存在HA的持续不断的内化作用，这意味着在HA的体积域内平衡的任意抗体被共同内化，导致药物或药物组合物的浓缩的细胞内释放。另外，HA与非内化受体的结合，可以促进HA/治疗抗体糖萼的形成，后者可以确保抗体延长时间停留在细胞表面，导致增强的对抗体表位的可用性。

根据本发明，与在没有HA的情况下使用抗体相比，HA和抗体的组合会产生提高的抗体功效。″提高的功效″包括增强的抑制癌细胞增殖或对癌细胞产生细胞毒性作用导致更低的肿瘤负荷的效力。本发明的抗体制剂被提议用于治疗或预防细胞疾病。