[发明专利]包含阿拉伯糖修饰核苷酸的适体

说明书

技术领域

本发明总体涉及适体，并且更具体地涉及包含至少一个阿拉伯糖修饰核苷酸的适体。

背景技术

基于寡核苷酸的疗法对于癌症以及炎症性和感染性疾病的靶向治疗具有巨大潜力，表现出比传统化疗药物更高的特异性和更低的毒性。所谓的“反义”(AON)和“小干扰RNA”(siRNA)是这类药物中最突出的成员[Stull，R.A.and Szoka，F.C.(1995)Pharmaceutical Research，12：465-483；Uhlmann E.and Peyman，A.(1990)Chemical Reviews，90：544-584.；Mittal，V.(2004)Nature Rev.，5：355-365]。适体和免疫刺激性寡核苷酸是大量作为潜在治疗药剂推行的核酸分子的最新成员。AON和siRNA被设计成靶向特定mRNA，而适体和免疫刺激性寡核苷酸则通常通过特异性蛋白靶标或通过活化一系列免疫效应细胞而发挥作用[Nimjee，S.M.et al.(2005)Annu.Rev.Med.56：555-83；Uhlmann E.and Vollmer J.(2003)Current Opinion in DrugDiscovery & Development 6：204-217]。

适体的临床应用已经有了不错的进展[Hicke，B.J.et al.(1996)J.Clin.Investig.98：2688-2692；Pietras，K.et al.(2002)Cancer Res.62：5476-5484；White，R.R.et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100：5028-5033)]。随着最近FDA批准了(为一种糖修饰RNA类似物(2’F-核糖，2’-邻甲基核糖，3’-聚乙二醇修饰的(pegylated)适体，M.Wt.50kD)，且适于治疗新血管生成的老年黄斑变性(AMD))，适体已得到了认可[(a)Eyetech Study Group(2002)Preclinical and phase 1A clinicalevaluation of an anti-VEGF pegylated aptamer(EYE001)for thetreatment of exudative age-related macular degeneration，Retina，22：143-52；(b)Eyetech Study Group(2003)Antivascular endothelial growth factor therapy for subfovealchoroidal neovascularization secondary to age-related maculardegeneration：phase II study results，Ophthalmology，110：979-86]。也已经证实核酸适体可以控制体外病毒基因表达，包括HIV[(a)Sullenger B.A.，Gallardo H.F.，Ungers G.E.and Gilboa E.(1991)Analysis of trans-acting response decoy RNA-mediatedinhibition of human immunodeficiency virus type 1transactivation，Journal of Virology，65：6811-6816；(b)Zimmermann K.，Weber S.，Dobrovnik M.，Hauber J.and BohnleinE.(1992)Expression of chimerie neo-rev response elementsequences interferes with rev-dependent HIV-1 gagexpression，Human Gene Therapy，3：155-161；(c)Lee T.C.，Gallardo H.F.，Ungers G.E.and Gilboa E.(1992)Overexpressionof RRE-derived sequences inhibits HIV-1 replication in CEMcells.New Biologist，4：66-741。适体也可以证明对于治疗其他重要人类疾病(包括感染疾病、癌症和心血管疾病)是有用的。获得寡核苷酸适体的通用技术依赖于通过指数富集(SELEX)过程的配体系统进化[Tuerk，C.and Gold，L.(1990)Science，249，505-510)；Ellington，A.D.and Szostak，J.W.(1990)Nature，346：818-822]。所得寡核苷酸更通常地称为“适体”，源于拉丁语“aptus”，意思是“适配”。这些单链或双链分子通常能够结合蛋白，并且同样地通过阻断该蛋白进一步起作用而用作“沉物(sinks)”[Baltimore D.(1988)Nature335：395-396]