[发明专利]抗盐皮质激素感染疗法

说明书

技术领域

本发明涉及抗盐皮质激素化合物对于它们先前未注意到的预防和治疗性的抗病毒特性以及本文中披露的它们的其他治疗特性的治疗应用。本发明还涉及包括抗盐皮质激素化合物和赋形剂的组合物。

背景技术

获得性免疫缺损综合症AIDS是一种特征在于细胞介导的免疫丧失的疾病。其是由动物界非常普遍的属于脂质被膜逆转录病毒(lipid envelope retroviruse)家族并被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的病毒引起的。HIV是一种感染并控制免疫系统的某些细胞的病毒，其中免疫系统是人体抵抗感染和疾病的防御体系。这些细胞对于抵抗疾病是非常重要的。一旦被感染，病毒就会利用细胞来形成其自身的副本(复制体)，然后继续感染其他细胞。这会导致被感染的细胞不正常地发挥作用并过早地死亡，削弱免疫系统。

HIV感染引起整个免疫防御机制的混乱，因为特异性免疫防御T系统的所有T4细胞或辅助细胞都不能起到调控免疫应答的作用。HIV诱导的T4减少导致由致病生物(例如病毒、细菌、原生动物或真菌)引起的感染频繁发生并最终发展成致命的机会性感染，如果不同的T细胞族群(T cell populations)之间存在正常的平衡，这些致病生物在正常情况下是无害的。人们认为感染HIV的个体在发展成AIDS的过程中观察到的免疫失调是由于从T辅助细胞1(Th1)到更低保护性Th2型细胞因子(细胞分裂素，cytokinin)分布的改变导致的。正是Th1和Th2之间的不平衡使得通常被限制或消除的疾病有时发展为致死性的。因为近年来感染HIV或AIDS病毒的患者的数量显著增加，所以存在开发更有效和安全的治疗病毒和逆转录病毒感染的紧迫理由。

自从20世纪80年代中期，人们就已经知道了抑制病毒复制的抗病毒剂。抗HIV疗法的总体目标是减慢或终止该复制过程，并从而减慢或终止HIV疾病和免疫系统破坏的发展。尽管已经提出并测试了抗击HIV感染的其它途径，但是迄今为止只有抗病毒疗法被证实可以减慢HIV疾病发展并延长寿命。现在可获得很多用于抑制HIV病毒复制的药物，然而，它们的副作用通常非常严重以致必须中止治疗而会使HIV抗性株迅速形成。目前的抗HIV/AIDS疗法可以根据它们作用于病毒生命周期的哪一步或者它们如何实现该作用分类成以下的组：核苷类似物逆转录酶抑制剂、非核苷类似物逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。前两组疗法是通过模拟DNA构建体(building block)之一、干扰逆转录(一种HIV复制自身的基本过程)来进行的。蛋白酶抑制剂作用于病毒生命周期的后期(在病毒已经成功地感染细胞并试图制造其新的副本之后)。这些药物最终减慢病毒的DNA复制。然而，这些药物并不消除病毒体，而仅仅是起到降低感染严重程度和减慢感染发展的作用。最后，可以说传统的抗HIV剂没有提供足够的疗效。此外，用作单一药物疗法的所有药物都会随时间推移而降低它们的效力。

存在对新型的、毒性较小并且更有效地抵抗HIV的治疗的需求。理想地，新疗法应该清除病毒体而不仅是起减慢的作用。为了防止促进抗性株的作用，这些新疗法在其作用中优选是非特异性的。

发明内容

因此，本发明的一个目的在于提供一种用于将脂质被膜病毒载量(viral load)降低至无法检出的水平的方法和组合物。

醛固酮(醛甾酮，aldosterone)是一种盐皮质激素(一种由肾上腺产生的激素)。醛固酮通过刺激盐皮质类固醇受体(Mineralocorticoid Steroid Receptor)起作用。可以认为醛固酮通过肾脏的远端小管增加了钠的重吸收(并增加了钾的排泄)。钠的重吸收导致水的重吸收增加，而水的重吸收增加会导致高血压。在阿狄森(氏)病(Addison’s disease)和妊娠毒血症(toxemia of pregnancy)中观察到低血醛固酮水平。在柯兴(氏)综合征(Cushing’s syndrome)、原发性醛固酮过多症(primary hyperaldosteronism)、恶性高血压、充血性心力衰竭的严重肿胀和肾病综合征中观察到较高的血醛固酮水平。

已经验证了许多药物，其可以通过阻断盐皮质类固醇受体(包括螺内酯)来抑制体内的醛固酮活性。术语“螺甾内酯(spirolactone)”是指一种连接于螺旋构型中的另一环结构的一个内酯环(即环状酯)(即该内酯环与其它环共用一个碳原子)。从制药的前景来看，偶联于类固醇的螺甾内酯是最重要的一类螺甾内酯，因此它们广泛地在制药领域被简单地称为螺甾内酯。如本文中所使用的，“螺甾内酯”是指包含通过螺环构型偶联于类固醇结构或类固醇衍生物的内酯结构分子。