[发明专利]确定氨甲喋呤有效剂量的方法

说明书

技术领域

本发明涉及确定氨甲喋呤的有效剂量的方法，氨甲喋呤是风湿性关节炎患者的治疗风湿药剂。另外，本发明还涉及用于治疗风湿性关节炎的方法，其中，用于每一个体的氨甲喋呤的剂量通过使用确定氨甲喋呤剂量的方法来确定。

背景技术

氨甲喋呤为作为用于风湿性关节炎的治疗剂的最常用的有效药剂之一(参见，例如，非专利文献1)。已知该氨甲喋呤不仅能够临时抑制疼痛，而且能够抑制由风湿性关节炎引起的关节损伤而改善风湿性关节炎的预后(参见，例如，非专利文献2)。

然而，用于抑制风湿性关节炎的氨甲喋呤的必需剂量依赖于每一个体而显著地变化。例如，对一些患者来说氨甲喋呤以2mg/周给药产生足够的效果，但是对其他患者来说氨甲喋呤以15mg/周给药不能产生足够的效果。认为对于不能获得足够效果的患者，必须以15mg/周的最大剂量尽快增加氨甲喋呤的剂量，同时考虑副作用等(参见，例如，非专利文献1)。

因此，对于从治疗开始已进行足够长时间治疗的患者，氨甲喋呤的剂量反映了对于该患者的氨甲喋呤的个人有效剂量。易于获得氨甲喋呤效果的患者趋于最终具有低的氨甲喋呤剂量，难以获得氨甲喋呤效果的患者趋于最终具有高氨甲喋呤剂量。然而，事先难以知道对于每一患者的氨甲喋呤有效剂量。

最近显示，对于每一患者的氨甲喋呤有效剂量与亚甲基四氢叶酸还原酶或5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶，缩写为MTHFR，EC1.5.1.20的基因之间有关。

换言之，据报道存在于MTHFR基因的第七个外显子上的A1298C多态性(参见例如非专利文献4)与用于风湿性关节炎的氨甲喋呤剂量有关(参见例如非专利文献3)。该报道表明已进行了群组研究(cohort study)，其中已调查了99个在开始给药后已给药氨甲喋呤至少3个月的患有风湿性关节炎的患者的氨甲喋呤最终剂量。另外，他们研究了在那些患者中在MTHFR基因中A1298C的基因型和氨甲喋呤最终剂量之间的关系。该报道表明，其中给药超过5mg的氨甲喋呤的比例在68个各自具有A/A基因型的个体(第一组)中比在31个各自具有除A/A基因型之外的任何基因型(A/C和C/C，第二组)的个体中高，前者和后者的比例为1.78。换言之，该报道表明，各自具有A/A基因型的患有风湿性关节炎的患者最终以超过5mg/周的氨甲喋呤给药的可能性是具有其它基因型的患者的1.78倍。

然而，尽管该非专利文献3报道各自具有A/A基因型的患者易于以高剂量的氨甲喋呤给药，但是，没有研究在A/C或C/C基因型的每一者与氨甲喋呤的剂量之间的关系。因此，在风湿性关节炎的治疗中，还没有能够预先把握对于每一患者的氨甲喋呤有效剂量的高精度确定方法以确定该剂量。

[非专利文献1]American College of RheumatologySubcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines.Guidelines forthe management of rheumatoid arthritis：2002 Update.ArthritisRheum.2002；46(2)：328-46

[非专利文献2]Choi HK，Hernan MA，Seeger JD，RobinsJM，Wolfe F.Methotrexate and mortality in patients withrheumatoid arthritis：a prospective study.Lancet.2002；359(9313)：1173-7

[非专利文献3]Urano W，Taniguchi A，Yamanaka H，TanakaE，Nakajima H，Matsuda Y，Akama H，Kitamura Y，Kamatani N.Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase genewere associated with both the efficacy and the toxicity ofmethotrexate used for the treatment of rheumatoid arthritis，asevidenced by single locus and haplotype analyses.Pharmacogenetics.2002；12(3)：183-90