[发明专利]微管蛋白抑制剂吲地布林的口服固体药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于难溶且由此难以生物利用的微管蛋白抑制剂吲地布林的口服给药的特定药物制剂及其制备方法。

背景技术

在有丝分裂过程中，细胞的DNA被复制且然后分裂成新的细胞。使新复制的染色体分离成两个成形细胞的过程包括由微管构成的纺锤丝，其自身由称作微管蛋白的较小的蛋白亚单位长链形成。纺锤体微管附着在复制的染色体上并且将一个拷贝牵拉到分裂细胞的每一侧。

因此微管属于抗癌化疗剂的最重要的亚细胞靶标，因为它们存在于所有细胞中并且对有丝分裂，分裂间期和细胞维持功能(例如胞内转运，发育和细胞形状维持，细胞运动性和分子在细胞膜上的可能分布)而言是必要的。与微管蛋白发生相互作用的化合物可以通过导致微管蛋白沉淀和螯合干扰细胞周期，由此中断许多依赖于亚细胞器的微管类别的重要生物功能。因此，这类化合物能够抑制来源于各种器官的肿瘤细胞系的增殖。例如，参见Bacher等(2001)Pure Appl.Chem.73：91459-1464和Rowinsky & Donehower(1991)Pharmac.Ther.52：35-84。

因此，结合微管蛋白，但既不是跨膜泵的底物，又不会干扰轴突微管功能的新的合成的小分子化学个体可以强烈增加治疗恶性肿瘤中的治疗指数。

目前在临床前或早期临床阶段评价了一系列结合微管蛋白的合成分子。其中有合成化合物N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)-吲哚-3-基]水合乙醛酰胺，被命名为吲地布林(INN)，其具有式C₂₂H₁₆ClN₃O₂和如下结构：

吲地布林为在体外和体内具有显著抗肿瘤活性的合成小分子微管蛋白抑制剂。它使肿瘤细胞中以及无细胞系统中的微管不稳定。吲地布林的结合位点未表现出与充分表征的微管去稳定剂长春新碱或秋水仙碱的微管蛋白结合位点重叠。此外，该分子选择性阻断中期细胞周期进展。

在体外，吲地布林对各种恶性肿瘤(例如前列腺、脑、乳腺、胰腺和结肠)发挥显著的抗肿瘤活性。吲地布林在动物中展示出高度体内抗肿瘤功效。基于其作用机制，可望靶向所有类型的实体瘤。还可预期表现出止喘，抗过敏，免疫抑制和免疫调节作用。迄今为止未在动物实验中发现神经学症状。在啮齿动物的临床前实验中，该化合物以非常有效的剂量被极为充分地耐受。用于进一步研发的另一个优点在于其易于合成，这与其它微管蛋白抑制化合物大不相同。

通过化学合成获得白色结晶粉末状的吲地布林。其在亲水性溶剂中的溶解度较差，例如，特别不溶于水、甲醇、乙醇或2-丙醇。因为这些特性，所以纯的吲地布林的生物利用度极低。这对于吲地布林的常用药物剂型，例如粉末、颗粒、片剂或胶囊也是证据确凿的。

在各种有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮，它表现出足够的溶解度。但是这些有机溶剂因其毒性而不能应用于人。

高度浓缩的(约＞50％w/v)有机酸，例如乙酸或乳酸对吲地布林而言为相对良好的溶剂。

为了改善难溶药物的生物利用度，已知并证明了各种技术：

(i)将活性组分和制剂微粉化成口服剂型，例如悬浮液、胶囊或片剂[文献：R.Voigt，Lehrbuch der Pharm.Tech.；Hagers HandbuchBand 2，Kap.12.2；Bauer，Führer，PharmazeutischeTechnologie]。然而，这些类型的制剂就吲地布林而言导致相对低和不足的生物利用度且由此导致低血浆水平且无功效。

(ii)溶于或悬浮于有机溶剂和表面活性剂[lit.：R.Voigt，Lehrbuch der Pharm.Tech；Hagers Handbuch Band 2，Kap.12.2；Bauer，Führer，Pharmazeutische Technologie]。表面活性剂的应用导致吲地布林在动物试验中的生物利用度增加，但是就一些情况而论，因需要的赋形剂量较高而对人体应用而言是不可接受的。

(iii)制备胶体悬浮液，纳米-或微粒悬浮液。例如，通过使用高剪切力将物质粉碎成纳米粒大小或将物质溶解且此后从溶剂混合物中析出。为了稳定常常加入表面活性剂和/或盐。另外，调节悬浮液的粘度以便减少沉降[另外，参见美国专利US 4,826,689]。然而，这种类型的药物制剂的生产和加工具有极高的复杂性。