[发明专利]非甾体抗炎药的硝氧衍生物的药物配置剂

说明书

本发明涉及含有作为活性成分的一种非甾体抗炎药的硝氧衍生物(niiitttrooxyderivative)的药物配置剂，和他们用于制备明胶胶囊的用途，该胶囊显示出能降低明胶交联。

释放氧化氮的非甾体抗炎药，通常缩写为释放NO的NSAID，近来已经被发现具有很好的抗炎活性和改善的副作用概况，如他们比市售的NSAID显示出较好的胃耐受性，见例如WO94/04484，WO94/12463，WO95/09831和WO95/30641。

释放NO的NSAID是亲脂性化合物，水溶性很差。这些化合物的一个生物药学问题是他们的胃肠道(GIT)吸收受溶解速度的限制，导致口服施用时生物利用度很差。

EP1267832和WO0166087公开了适于口服的乳剂形式的药物组合物，其中预富集含有一种或多种释放NO的NSAID；所述的组合物能够被填充至单一的单位剂量形式，如胶囊、饮用安瓿瓶和剂量垫。

公开的药物配置剂与水性介质接触时，例如胃肠液或水，可形成水包油型乳剂，该乳剂能使释放NO的NSAID呈现出较好的生物利用度。

已经发现，在含有上述的文献中的药物组合物的明胶胶囊随着时间和/或在加速储存条件下(高湿和或高温)或在常规包装中发生崩解和溶解的延迟。剂型的这些溶解速率的变化会导致胶囊中所含的释放NO的NSAID的延迟释放以及药物在体内溶解和生物利用度方面的可能的变化。明胶胶囊比较大的延迟崩解时间是不能被接受的，因为释放NO的NSAID被用于治疗疼痛和/或炎症且需要其快速起效，所以比较高的释放速率及紧跟的活性物质的快速吸收是非常重要的。

延迟的崩解和溶解是由于交联的胶囊壳的化学变性进而导致其物理变性。明胶变硬，但很脆，囊壳有破裂的风险。此外，剂型的这些变化导致胶囊中所含的释放NO的NSAID的延迟释放，以及药物在体内溶解和生物利用度方面的可能的变化。

作为上述因素的结果，含有释放NO的NSAID的明胶胶囊的所不期望的交联是应该被避免的。

Drug Development and Industrial Pharmacy，24(6)，493-500(1998)随，明胶胶囊的改变被认为是由明胶链的交联所导致的。明胶胶囊交联的一个可能的原因是在装入胶囊中的药物配置剂中存在的某些物质，例如，举例为，醛(戊二醛，甲醛，甘油醛)，糖，过氧化氢，苯，磺酸等，所述的这些物质可以是由赋性剂的自氧化所形成或者是以杂质的形式存在。

在已经报道的文献中，一些物质能够有效的阻止明胶胶囊的交联；这些抑制剂包括氨基脲盐酸盐，羟基胺，吡啶，哌啶，甘油和对氨基苯甲酸。特别的，据报道胺能有效的在实际上阻止明胶交联，作为“羰基清除剂”来起作用，胺能降低醛的浓度。

WO2004/010973描述了一种药物剂型，该剂型含有封于明胶胶囊中的填充物质，该填充物质含有一种低溶解度的选择性COX-2抑制剂药物，和一种伯胺或仲胺，其中伯胺或仲胺的量足以抑制剂型的明胶胶囊在储存期内的交联。该文献中公开的优选的伯胺或仲胺化合物是，例如，氨基丁三醇，乙醇胺，乙二胺，1-精氨酸，1-赖氨酸，二乙醇胺，苯乙苄胺，苄星青霉素。

该申请提供了具有降低的明胶交联的剂型，但并不涉及活性成分和胺剂之间的化学相互作用以及因此的药物的降解。

WO03/103582涉及降低明胶胶囊的胶囊壳的交联的方法，所述明胶胶囊含有亲水性和亲脂性填充物，特别的，该文献公开了在囊壳中引入游离的氨基酸并与选择性的在任一的胶囊填充物和/或润滑剂中包含羧酸酯相联合。

在该文献中所提及的氨基酸中，对氨基苯甲酸被引用。

本发明是基于预料不到的和令人惊奇的发现，在氨基羰基化合物组的“羰基清除剂”中，对氨基苯甲酸或其酯抑制明胶胶囊囊壳的交联而不导致活性成分分子的降解，所述的明胶胶囊含有释放NO的NSAID。

本发明一个目标是：一种药物配置剂，其含有：

a)一种或多种式(I)的释放NO的NSAID；

b)一种或多种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，其中表面活性剂：释放NO的NSAID的比值是0.1∶1至10∶1，优选的0.3∶1至3∶1；

c)一种羰基清除剂化合物，选自式(II)化合物的游离酸形式、其盐、其羧酸酯衍生物，

                      H₂N-(CH₂)_m-(C₆H₄)-COOH