[发明专利]雌二醇的3－酯前药

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及雌二醇的前药衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还包括前药衍生物的药物剂量单位。

相关背景技术

未结合的17β-雌二醇是最具活性的天然产生的人类雌激素。然而，由于吸收差和口服吸收后在胃肠道和肝脏中的大范围首过(first-pass)代谢，它通常是口服无活性的。已经使用几种方法来提高其口服活性。具有足够的口服生物利用率使其具有活性的微粉化形式(以提供提高的药物吸收表面积)的雌二醇是可获得的。或者，雌二醇可以配制成缀合物，例如，缀合的马雌激素，其实质上是从怀孕的母马尿液中纯化的雌激素代谢物，其含有硫酸盐和葡糖苷酸衍生物(Martindale，第32版，1999，Pharmaceutical Press)。这些缀合物是口服活性的，因为它们在下胃肠道通过酶水解，使得活性雌激素被吸收。另一种替代方案是口服雌二醇酯。用于雌激素口服给药的这种化合物是本领域已知的，并包括雌二醇-3，17-二乙酸酯，雌二醇-17-乙酸酯，雌二醇-3，17-戊酸酯，雌二醇-3-戊酸酯和雌二醇-17-戊酸酯。这些酯在口服给药后快速水解成游离的雌二醇。

Taubert等的U.S.专利No.3,916,002描述了各种雄激素、雌激素和孕激素类固醇的寡聚酯，其具有以下通式：R-O-CO-(CH₂)_n-CO-O-R，其中n是2至8，每个R是单价类固醇基。类固醇基源自在碳原子编号3、16或17之一处具有羟基取代基的类固醇。它们可以通过二羧酸的两个羧基与在碳原子编号3、16或17处具有羟基取代基的类固醇的酯化来产生。

可以提高口服活性的新雌二醇前药是非常有益的。

发明概述

本发明涉及根据通式I的雌二醇前药衍生物：

及其对映异构体和药学上可接受的盐；其中X选自：

本发明还包括药物剂量单位，其包含(a)根据通式I的雌二醇前药，和(b)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一方面中，提供了提供避孕的方法。该方法包含将有效量的本发明的雌二醇前药给予有此需要的患者并持续有效时间段的步骤。

本发明的再一方面中，提供了提供激素治疗疗法的方法。该方法包括将有效量的本发明的雌二醇前药给予有此需要的患者并持续有效时间段的步骤。

发明详述

出于本发明的目的，前药是这样一个实体，其包括活性药物的无活性形式或包括赋予药物优选特征的化学基团。

出于本发明的目的，室温理解为表示25℃+/-5℃。

在本发明中，雌二醇的前药具有连接在雌二醇部分3’C位置的X基团。应当理解本发明通式I的化合物包括它们的对映异构体和药学上可接受的盐。

本发明的雌二醇前药具有结构通式：

通式I

其中X选自：

在优选的实施方案中，X选自：

特别地，X在雌二醇化合物的3’C位置连接雌二醇化合物。应当理解本发明通式I的化合物包括它们所有的对映异构体和药学上可接受的盐。

如在此所用的，短语“药学上可接受的盐”指的是保持特定化合物游离酸和碱的生物效能并且在生物学上或其它方面没有不良影响的盐。

药物剂量单位可以配制成包括本发明雌二醇的前药衍生物，结合一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在此有用的赋形剂包括各种添加剂或成分，例如诸如，填充剂、稀释剂(固体和液体)，生物相容聚合物(如有机聚硅氧烷，聚氨酯和聚甲基丙烯酸酯)，皮肤渗透剂和渗透增强剂，增溶剂，润滑剂，稳定剂，流速控制剂，着色剂，助流剂，泡腾剂，甜味剂，调味剂，香料等。

药物剂量单位中可以包括其它类固醇，例如孕激素。示例性孕激素包括炔诺酮，屈螺酮，曲美孕酮，左炔诺孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，孕二烯酮，地美孕酮，地屈孕酮，美罗孕酮，甲羟孕酮及其酯等。

药物剂量单位可以是口服可消化形式，如片剂，胶囊，可咀嚼片或胶囊，糖锭，液体悬浮液，丸剂或持续释放剂型。或者，药物剂量单位可以是透皮递送系统。或者在另一个实施方案中，药物剂量单位可以是局部组合物，如凝胶，霜剂，软膏剂，液体等。或在可替换的实施方案中，可以将药物剂量单位设计用于阴道给药，例如，阴道环。