[发明专利]制备β－模拟物的方法

说明书

本发明涉及制备式1的β-模拟物(betamimetics)的方法，

其中

n代表1或2；

R¹代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R²代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R³代表氢、C_1-4-烷基、OH、卤素、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亚烷基-COOH、O-C_1-4-亚烷基-COO-C_1-4-烷基。

发明背景

β-模拟物(β-肾上腺素物质)为现有技术中已知的。例如可参考US4,460,581公开的有关方面，其提出了治疗不同疾病的β-模拟物。

就疾病的药物治疗而言，经常需要制备具有长效活性的药剂。通常，因此可确保经较长时间活性物质在体内保持达到治疗作用所需浓度，而不需过份频繁地再次给药该药物。此外，在较长的时间间隔提供活性物质可使患者高度舒适。特别需要制备一种可每日给药一次(单一剂量)以供治疗使用的药物组合物。每日施用一次的优点为，患者可相对快速地习惯于在每天的特定时间有规则地服用药物。

因此本发明的目的在于提供一种制造β-模拟物的方法，该方法一方面可提供治疗COPD或哮喘的治疗效益，并具有较长的活性时期的特征，且因此可用于制备具有较长有效性使用的药物组合物。本发明的特定目的是制备β-模拟物，因其具有较持久的有效性，其可用于制备每日给药一次的治疗COPD或哮喘的药物。本发明除上述目的以外的另一目的为，制备不仅出乎意料的强效且也对β₂-肾上腺素受体具有高度选择性的特征的β-模拟物。

发明详述

本发明涉及一种制备式1的化合物的方法，

其中

n代表1或2；

R¹代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R²代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R³代表氢、C_1-4-烷基、OH、卤素、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亚烷基-COOH、O-C_1-4-亚烷基-COO-C_1-4-烷基，

其特征为使式1a的化合物，

(其中PG代表保护基)，与式1b的化合物在有机溶剂中反应，

(其中R¹、R²、R³及n具有上述定义)，以获得式1c的化合物，

其中R¹、R²、R³、n及PG具有上述定义，且通过使保护基PG裂解而得到式1的化合物。

上述方法优选用于制备式1的化合物，其中

n代表1或2；

R¹代表氢、卤素或C_1-4-烷基；

R²代表氢、卤素或C_1-4-烷基；

R³代表氢、C_1-4-烷基、OH、卤素、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亚烷基-COOH或O-C_1-4-亚烷基-COO-C_1-4-烷基。

上述方法优选用于制备式1的化合物，其中

n代表1或2；

R¹代表氢、氟、氯、甲基或乙基；

R²代表氢、氟、氯、甲基或乙基；

R³代表氢、C_1-4-烷基、OH、氟、氯、溴、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亚烷基-COOH、O-C_1-4-亚烷基-COO-C_1-4-烷基。

上述方法优选用于制备式1的化合物，其中

n代表1或2；