[发明专利]新型内酰胺化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物，特别是具有糖转运增强作用、具有优异的降血糖作用的新型内酰胺化合物、其制备方法以及其制备中间体。

此外，本发明涉及含有该内酰胺化合物的药物组合物。

背景技术

II型糖尿病的药物治疗为通过食物疗法或运动疗法未见充分的改善的患者的治疗方法，迄今开发了使用了起着降血糖作用的内源性激素胰岛素的制剂；或具有胰岛素分泌促进、末梢胰岛素抵抗性改善等作用的口服降血糖剂。现在，虽然通过使用口服降血糖剂严密地调节血糖的方法为II型糖尿病的药物治疗的主要方法，但是对于矫正高血糖得不到充分的胰岛素作用时，胰岛素疗法成为主要方法。另一方面，对于I型糖尿病，由于患者无胰岛素分泌能力，胰岛素疗法的给予成为唯一的治疗方法。

虽然为作为如此重要的治疗方法而使用的胰岛素疗法，但是由于为注射剂，存在手法的烦杂或患者的教育等问题，从提高顺应性方面考虑，强烈期待给药方法的改善。近年，虽然对于通过替代注射剂的各种非注射制剂给予胰岛素的方法的开发有一些尝试，但是由于吸收效率较低或吸收不稳定等问题，不能实际应用。

作为胰岛素的主要的降血糖作用之一，可以举出通过增强周围细胞的糖转运能力使血液中的糖分进入周围细胞，从而降低血糖值的作用。如此预想，若发现通过增强周围细胞的糖转运作用来降低血糖值的新型口服药物，则成为对于糖尿病疾病有希望的治疗方法。

作为具有周围细胞的糖转运增强作用、具有降低血糖值的作用的内酰胺化合物，已知下式所示的化合物及其合成方法(专利文献1：国际公开WO02/44180A1小册子、专利文献2：美国专利申请公开公报US2004/0048847A1、专利文献3：国际公开WO2004/069259A1小册子)。但是，对本发明化合物未有具体的记载。

[式中，A表示芳香环、杂环、脂肪族环]。

除了上述之外，作为具有周围细胞的糖转运增强作用、具有降低血糖值的作用的化合物，虽然已知有国际公开WO00/71506A1小册子(专利文献4)、国际公开WO02/40485A1小册子(专利文献5)以及J.Biol.Chem.2002，277，46(15)，43565(非专利文献1)中记载的化合物，但是具有与本发明化合物完全不同的结构。此外，它们不能作为药品实际应用。

此外，对于具有内酰胺结构的化合物，报告了一些化合物(非专利文献2：Khim.Farm.Zh.1991，25(11)；非专利文献3：PharmaceuticalChemical Journal，1991，25(11)，768；非专利文献4：药学杂志、1986，715；非专利文献5：Chem，Pharm.Bull.1984，3724；非专利文献6：药学杂志、1984，1004；非专利文献7：J.Org.Chem.1983，4367)。但是具有与本发明化合物不同的结构，进一步地，对于这些化合物与周围细胞的糖转运增强作用或降血糖作用的关系完全未有报告。

发明内容

本发明的目的在于，提供以低的用量发挥降血糖作用、副作用少、作为药物的物性优异的糖尿病治疗药。其中特别是目的在于，提供膜透过性优异的口服给药用糖尿病治疗药。

本发明的目的在于，提供新型内酰胺化合物或其可药用盐。

此外，本发明的目的在于，提供含有上述内酰胺化合物的内酰胺化合物或其可药用盐的制备方法及其制备中间体。

此外，本发明的目的在于，提供糖转运增强作用剂。

此外，本发明的目的在于，提供降血糖剂。

此外，本发明的目的在于，提供糖尿病、糖尿病性周围神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病(糖尿病性大血管症)、葡萄糖耐量异常、或肥胖症的预防和/或治疗药。

此外，本发明的目的在于，提供药物组合物。

本发明人为了解决上述问题合成了各种内酰胺化合物，对于在下式(1)化合物的含有U的环部(下式(1-1)化合物的A部)具有特定的稠合二环杂环、或在下式(1-2)化合物的A₂部具有特定的取代噻吩和取代苯，具有化学结构上的特征的特定的内酰胺化合物，发现了预想不到的高的降血糖作用，从而完成本发明。进一步地，在它们中发现了高的膜透过性，从而完成本发明。通过本发明的完成，可以减少给药量等。

即，本发明提供下述发明。

[1]下述式(1)所示的内酰胺化合物或其可药用盐：

式(1)中，R表示可以具有1～3个取代基的低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，其中，所述取代基选自下述取代基组1，