[发明专利]N－噻唑－2－基苯甲酰胺衍生物的前药

说明书

发明领域

本发明化合物为具有对腺苷2A(A_2A)受体的亲和力的一类N-噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物的前药。该化合物还原成A_2A拮抗剂，其用于治疗与A_2A受体有关的神经和精神障碍。与A_2A受体有关的疾病的实例为帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病(HD)、癫痫、脑缺血、出血性中风、新生儿缺血及缺氧、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、心脏停搏继发性脑损伤，并且用于治疗抑郁症和精神病。

发明背景

腺苷存在于包括哺乳动物机体的神经元和神经胶质的所有细胞中，其调节各种重要生理过程。腺苷的功能由属于G-蛋白偶联的受体家族的特定受体介导。已经克隆并表征了四种腺苷受体，A₁、A_2A、A_2B和A₃(Fredholm BB等人，Pharmacol Rev.，1994，46：143-156)。主要的细胞内信号途径包括cAMP的形成、A₁和A₃受体引起腺苷酸环化酶抑制，和A_2A和A_2B受体激活腺苷酸环化酶(Olah M.，Stiles GL.，Pharmacol，Ther.，2000，85：55-75)。

所有的腺苷受体被定位于CNS(Impagnatiello F.等人，Emerg.Ther，Targets，2000，4：635-644；Rosin DL.等人，J Comp.Neurol，1998，401：163-186)。这里感兴趣的受体即A_2A，大多被发现于富含多巴胺的区域，例如基底神经节元件；各种哺乳动物包括人类的纹状体和苍白球。具有纹状体作为中心元件的基底神经节参与皮质、丘脑和边缘叶的信息整合以产生运动行为(综述参见Svenningsson P.等人，Prog.Neurobiol.，1999，59：355-396)。

在纹状体中已经发现A_2A受体和多巴胺D₂受体紧密的共同集中在纹状体苍白球γ-氨基丁酸能神经元，自纹状体形成所谓的间接输出通道，其与运动抑制有关。A_2A受体被认为通过多种途径调节GABA、多巴胺、乙酰胆碱和谷氨酸盐的神经传递而作用于运动行为的控制。目前，在A_2A和D₂受体间的相互作用，尤其是A_2A拮抗剂的作用对帕金森氏病(PD)的治疗有很大益处，其涉及多巴胺水平的降低。A_2A受体紧密地并且拮抗地与D₂受体相互作用，引起D₂受体受刺激时对多巴胺亲和力的降低。因此，A_2A拮抗剂可能用作治疗帕金森氏病的单一治疗剂。或者，A_2A拮抗剂可能能够增强临床上使用多巴胺激动剂的效果，并且增加多巴胺能药物响应的时间(此处的详述及参考文献例如参见：Richardson PJ.等人，Trends Pharmacol.Sci.，1997，18：338-344；Svenningsson P.等人，Prog.Neurobiol.，1999，59：355-396；Fuxe K.等人，Parkinson′s Dis.Adv.，2001，86：345-353)。

选择性A_2A受体激动剂和拮抗剂已经在啮齿类和非人类的灵长目动物中的药理学、行为学和神经保护试验中有广泛描述(参见综述：Richardson PJ.等人，Trends Pharmacol.Sci.，1997，18：338-344；RibeiroJA.等人，Prog.Neurobiol，2003，68：377-392；Ongini E.等人，IlFarmaco，2001，56：87-90；Wardas J.，Polish J.Pharmacology，2003，54：313-326)。

在D₂受体拮抗剂和A_2A受体激动剂诱导的僵住症模型中能够清楚地例证D₂和A_2A受体在僵住症模型中的紧密相互作用，其分别被A_2A受体拮抗剂和D₂受体激动剂反作用(参见：Svenningsson P.等人，Prog.Neurobiol.，1999，59：355-396及其参考文献)。