[发明专利]咪唑衍生物

说明书

本发明涉及通式I化合物及其可药用盐，

其中

R¹为CHR^aR^b基团，其中：

R^a为H且R^b为任选被1-5个选自F、Cl、Br、OH和OMe的取代基取代的C_1-5-烷基，C_2-5-链烯基或C_2-5-炔基；

或者，R^a与R^b一起与其连接的碳原子形成C_3-6-环烷基环，其中的R^a和R^b任选被1-5个选自F、Cl、Br、OH和OMe的取代基取代；

R²为叔丁基；

或者为-CR^cR^dR^e；其中的R^c和R^d为支链或直链C_2-5-烷基、C_2-5-链烯基、C_3-6-环烷基、苯基、苄基，它们任选被1-4个选自F、Cl、Br、OH、三氟甲基、C_1-4-烷基和C_1-4-烷氧基的取代基取代；R^e为H、OH、或基团OCH₂R^f，其中R^f为任选被OH取代的C_1-6-烷基；

或芳基或杂芳基，两者都任选被1-4个选自C_1-4-烷基、三氟甲基、F、Cl、Br、OH和C_1-4-烷氧基的取代基取代；

R³为任选被1-3个选自F、Cl、Br、三氟甲基和C_1-4-烷基的取代基取代的苯基；

X为H、Cl、F或甲氧基。

现已惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors)的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。

在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。

L-谷氨酸是在CNS中最常见的神经递质，在大量的生理过程中起着关键的作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成第二大组，并且还属于G-蛋白偶联的受体家族。

目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据它们的结构参数，对从属代谢物合成的不同影响以及对小分子量的化学化合物的不同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。

属于第II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。

其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是慢性和急性疼痛、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病症例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁和神经胶质瘤，原因在于已经发现mGluR5拮抗剂降低人类胶质瘤细胞的细胞增殖(J.Neurochem.March 2003，84(6)：1288-95)。

本发明的目的是式I化合物和其可药用盐本身及作为药物活性物质，它们的生产方法，基于一种或多种本发明化合物的药物及其生产，以及本发明化合物治疗或预防上述类别疾病的用途以及分别生产相应药物的方法。

除非另有说明，术语“烷基”在本发明中代表具有1-8个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃残基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、3-戊基、4-庚基、5-庚基、以及在本专利申请中具体列举的那些。

术语“C_1-4-烷氧基”代表其中的烷基如上定义而且烷基通过氧原子连接的基团。优选的C_1-4-烷氧基为甲氧基或乙氧基。