[发明专利]用释放BMP或PTH的基质局部治疗骨缺损

说明书

发明领域

本发明涉及骨囊肿的局部治疗方法和不健康骨中受骨质疏松侵袭区域的预防性局部治疗。

发明背景

骨质疏松

骨丢失是衰老的天然组成部分，男性和女性平均在40-50岁开始每年以0.6-1.2％的速率丢失骨量。在妇女绝经后，骨丢失每年加速至2-3％。但是，尤其是在绝经后妇女中，骨丢失速率可急剧增加。该病症叫做骨质疏松。骨质疏松具有重要的世界性意义，侵袭近2亿人。目前，在美国有1千万人罹患骨质疏松，还有一千八百万人患有骨质减少，这使他们处于发生骨质疏松的风险当中。此有风险人群的80％是女性。骨质疏松是系统性骨骼疾病，一般侵袭整个骨骼，其中总骨量下降且骨结构退化，这增加了骨空隙率。骨量和结构的这些变化降低了骨总体强度，使骨易于骨折。

骨质疏松是系统激素和局部因子之间的一种复杂相互作用，骨质疏松的确切细胞机制仍有待阐明。因此，目前的治疗没有直接抓住疾病病因。例如，最常用治疗剂双膦酸盐的衍生物在减少骨折发病率方面充其量仅50％有效。目前被批准使用的双膦酸盐包括阿仑膦酸盐(FOSAMAX)、依替膦酸盐(DIDROCAL)和利塞膦酸盐(ACTONEL)。已知为片剂形式或静脉内注射的双膦酸盐是一类通过包被骨并防止破骨细胞活性而用于预防和治疗骨质疏松的药物。

骨囊肿

骨囊肿是通常在长骨近端中的良性单腔溶解性区域，具有界限分明和狭窄的骨内边缘。单腔骨囊肿，或者称为单纯性骨囊肿，是骨中的充液性腔，衬有压缩的纤维组织。其经常出现在发育中儿童的长骨中，尤其是肱骨的上部(50-60％的机会)或股骨的上部(25-30％的机会)。但是，其它骨也可受侵袭。这些囊肿通常侵袭主要在5-15岁之间的儿童，但也可侵袭较年长儿童和成人。在较年长儿童和成人中，它们往往出现在扁骨(例如骨盆、颌、头颅或肋骨护架)或大跟骨(跟骨)中。

单腔骨囊肿被看作是良性的。它们没有转移(扩散)出骨外。有一些自发痊愈，但另一些扩大。更具侵袭性的囊肿可生长至填满骨干骺端的大部分(骨轴连接骨末端的过渡区域)，引起所谓的病理性骨折。更具侵袭性的囊肿还可破坏骨生长板，导致骨缩短。这些囊肿有时被分类为“活动性的”或“潜伏的”。活动性囊肿邻近生长板，趋向于扩大，引起上述问题。潜伏囊肿是更易于用治疗治愈的囊肿，因为生长板已迁离囊肿。

现时治疗的主要目标在于预防复发性骨折。目前应用以下的手术方法：刮除术/骨移植术(用称为刮匙的特定仪器手术刮除囊肿，所述刮匙具有匙杓、在其尖端的环或圈)、类固醇注射或骨髓注射。

关节周软骨下骨囊肿也称为软骨下囊肿病灶(SCL)，可出现在青年马中，是与人中的单腔骨囊肿相似的临床实体。它们通常被看作是经常在青年马中致跛的病理实体。最常遭受SCL的部位处于后膝关节(等同于人膝关节)。具体地说，骨囊肿存在于后膝关节的主承重面(股骨内髁)，很少在关节内的其它位置(近胫骨外侧和股骨外侧髁)。SCL是射线可透过的骨区域，根据SCL的发展阶段，所述区域通过硬化边缘与周围组织完全分开，一般充满纤维结缔组织和类似于滑液的浆液。在马中，至上覆的关节软骨表面的关节连接可存在于1/3的病例中。股骨内侧囊肿大小的变化范围为由浅拱形缺损(约8mm×3mm)至40mm×30mm的大卵形囊肿。

对致跛的SCL的治疗选择包括长期休息、抗关节炎和关节内皮质类固醇治疗和手术。保守治疗可能需要9-12个月的围场休息，与跛行的消退相关。不幸的是，用兽医文献中业已评价的保守治疗管理的马的数量非常有限，但成功率接近50％。

已使用众多手术技术治疗马骨囊肿。目前推荐的治疗包括关节镜去除(刮除)囊肿内容物、囊肿内衬和上覆无支持软骨。在增强愈合和改善结果的尝试中使用的其它技术包括骨钻孔和移植，这两种现在都被认为无益处。此外，骨囊肿可继续扩展，最终在马关节中导致继发性骨关节炎。

在过去的20年中，已研究了几种生物活性因子影响骨组织再生的能力。甲状旁腺激素(PTH)是一种84个氨基酸的肽，由甲状旁腺产生和分泌。该激素通过其对包括骨在内的各种组织的作用在血钙水平控制中起主要作用。用各种形式的甲状旁腺激素在人中进行的研究证明了其在系统施用时对骨的同化作用。这使人关注甲状旁腺激素对系统治疗骨质疏松和相关骨病的应用(Chorev等的美国专利第5,747,456号和Eli Lilly&Co.的WO 00/10596)。甲状旁腺激素通过结合细胞表面受体作用于细胞。该受体已知存在于成骨细胞上，成骨细胞是负责形成新骨的细胞。