[发明专利]含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及转运活性成分紫杉醇(paclitaxel，taxol)或多烯紫杉醇透过天然渗透屏障或孔隙(如皮肤、黏膜、组织器官等)的弹性纳米囊泡制剂及其制备方法。

背景技术

紫杉类药物是红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的新抗肿瘤药物，作用于微管/微管蛋白系统，与其他植物碱不同，是通过促进微管双聚体装配成微管，而且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。目前该类药物临床上有紫杉醇和多烯紫杉醇两种。前者是从红豆杉中分离的天然产品，1992年经美国FDA批准上市。后者是从天然产物经半合成得到的新一代紫杉类化合物。

紫杉醇难溶于水，注射剂中要加大量聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL)助溶。因此易致过敏，用药前要先给肾上腺皮质激素、苯海拉明、西米替丁(或雷尼替丁)，且滴速缓慢。多烯紫杉醇是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，由于其溶解性能优于紫杉醇，因此药效比紫杉醇强。虽然多烯紫杉醇溶解性能优于紫杉醇，但多烯紫杉醇在水中的溶解度也只有0.025mg/L，为了助溶，制剂(商品名：泰索帝(TAXOTERE)注射剂)浓缩液里通常含有高浓度(体积浓度近100％)的吐温80(TWEEN 80或Polysorbate 80)，浓缩液用含体积浓度为13％的乙醇稀释液稀释后方能注射。吐温80是一种表面活性剂，用于溶解多烯紫杉醇。但吐温80用于静脉内注射，会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在临床研究中有的表现十分严重，甚至有死亡报道。为防止这些不良反应，所有病人必须在使用紫杉醇或多烯紫杉醇前进行药物预防，防止严重过敏反应的发生。一些病人尽管在药物预防之后，仍然会过敏。

为了解决紫杉醇及其衍生物用药中存在的问题，近几年来国内外研究者主要从两个方面开展了大量的研究，一是从药物结构上合成增加亲水性成分的修饰，二是在制剂上进行改进，制备成不含致敏成分的纳米颗粒或纳米乳冻干注射剂。例如美国FDA批准的新型紫杉醇注射剂Abraxane临床显示与单纯紫杉醇注射剂相比，其作用时间更长，副作用比较小。紫杉醇和多烯紫杉醇是一类极有效的抗癌药物，所以，开发一种具有可靠的安全性、无过敏性、无需预先药物过敏治疗、方便患者、可以替代目前普通注射制剂的改良制剂，能够改善患者的生活质量，具有重要的社会意义。

在本发明中，我们制备了一种含有磷脂/膜软化剂/醇/水的新型弹性纳米囊泡制剂，具有极好的天然屏障穿透力，能够用于注射、喷雾、透皮给药。

发明内容

本发明的目的之一在于提供含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂，其中该弹性纳米囊泡的直径在30～500nm，特别优选直径在50～200nm。

本发明的目的之二在于提供含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂的制备方法。

本发明的含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂至少含有以下成分，均为重量百分比：3～15％磷脂、0.3～5％胆酸钠或去氧胆酸钠、0.01～5％紫杉醇或多烯紫杉醇以及5～30％醇，其余为水或磷酸盐缓冲液，其中磷酸盐缓冲液的pH为5～7.5。上述成分充分混合得到弹性纳米囊泡制剂。

本发明的弹性纳米囊泡具有脂质双分子层，既一层或几层磷脂双分子层组成的膜。(单层或多层脂质双分子层是根据组分含量的不同而形成的不同层的膜，通常颗粒大的是多层膜，小于100nm的是单层膜，脂质双分子层是因为磷脂具有双亲性，自身在水溶液中形成不同形状的双分子层结构)。

生产的弹性纳米囊泡制剂可以通过过滤的方法除去细菌，细菌的过滤器的孔径为小于220nm。

所述的弹性纳米囊泡的直径在30～500nm，特别优选直径在50～200nm。

如果弹性纳米囊泡制剂的系统对空气或氧气比较敏感，可以将此囊泡制剂冷藏储存，例如4度，同时也可以在惰性气体的环境下(如氮气)制备和储存。弹性纳米囊泡制剂可以冻干保存，使用时再分散在介质中使用。

为了增加弹性纳米囊泡制剂的稳定性，可以在制备方法中加入抗氧化剂和/或稳定剂(有部分抗氧化剂和/或稳定剂被包裹在弹性纳米囊泡中)，其中抗氧化剂和/或稳定剂在制剂中的含量小于3wt％。抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、酯化抗坏血酸或它们的任意混合物等；稳定剂如苯酚、苯甲酚或它们的混合物等。还可以将弹性纳米囊泡制剂分散在医用水凝胶、乳膏中、乳液中增强稳定性，制作透皮制剂使用。