[发明专利]6－O－甲基红霉素A晶型III

说明书

技术领域：

本发明涉及具有治疗作用的化合物及其制备方法。具体地讲：本发明涉及新化合物6-O-甲基红霉素A晶型III，其制备方法，含该化合物的药用组合物及作为治疗物的使用方法。

发明背景：

6-O-甲基红霉素A(甲红霉素)是下式(1)的半合成大环内酯类抗生素，

6-O-甲基红霉素A对革兰氏阳性细菌，一些革兰氏阴性细菌、厌氧细菌、衣原体和支原体具有优异的抗菌活性。它在酸性条件下是稳定的而且口服有效。

已确定的6-O-甲基红霉素A的结晶型式，称为晶型“III”，结晶型式是通过粉末或单晶的衍射图确定。见图1。

发明概述：

已知的6-O-甲基红霉素A存在四种结晶型式，指定为“O”型、“I”型、“II”型和“A”型。见美国专利：5.858.986、5.844.105及中国专利971814325、03106552.X，通过粉末X射线衍射确定。美国专利5.858.986指出“I”型晶体具有良好的体内溶解性，而稳定性较差。美国专利.844.105指出“II”型晶体具有较好的热稳定性，但体内溶解性较差。中国专利971814325指出“O”型晶体是“I”、“II”晶体的中间体，是湿晶。中国专利03106552.X是另一种结晶型式，6-O-甲基红霉素A晶型III与晶型“O”、“I”、“II”、“A”具有相同的抗菌活性谱，对比“O”、“I”、“II”、“A”其优越性在于晶型“III”，具有更优良的体内溶解性，晶型“III”相对晶型“I”、“II”、“A”的优良易溶性可增加抗菌素的生物利用度和提供有意义的配制优点，特别是对比晶型“I”、“II”等晶体6-O-甲基红霉素A晶型III配制成注剂时，完全消除了注射过程中的静脉炎及疼痛等严重副反应，在临床上有广泛应用意义。

6-O-甲基红霉素A晶型III的特征在于粉末X射线衍射2-θ的特征峰值为：4.94±0.2、6.42±0.2、9.05±0.5、10.01±0.2、11.21±0.2、12.04±0.2、13.96±0.2、15.12±0.2、15.49±0.2、16.16±0.2、16.91±0.2、18.36±0.2、18.71±0.2、19.45±0.2、2 .26±0.2、22.71±0.2、23.69±0.2、24.98±0.2、25.85±0.2，其在粉末X-射线衍射2-θ对应的I/I₀值为12.852.8  25.0  100  3.9  38.2  30.4  38.9  19.7  38.31.8  16.6  29.6  6.6  15.5  16.8  13.7  17.8  5.019.4

发明详述：

6-O-甲基红霉素A晶型III通过将红霉素A的6-羟基团甲基化制备。代表性6-O-甲基红霉素A制备方法描述于美国专利43311803、4670549和4990602及中国的991062310，在此将它们引为参考，通过多种合成途径由红霉素A制备6-O-甲基红霉素A，特别有用的一种方法包括将红霉素A9肟及2’、4”分别保护，使用的保护基如：三甲基甲硅烷基、叔一丁基二苯甲基甲硅烷基等单一或混合保护基，然后脱保护去肟化得6-O-甲基红霉素A。