[发明专利]二甲双胍格列本脲的缓释制剂

说明书

[技术领域]本发明涉及二甲双胍-格列本脲的缓释制剂及其制备方法。

[背景技术]

缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史，它是在规定的环境中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。这种制剂可使人体维持此种血药浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。常用的口服剂型有骨架片剂、微孔包表膜控释片、激光渗透泵、复合颗粒腔囊、片芯腔囊、胃内滞留制剂、控释混悬剂、滴丸等；外用制剂有眼用治疗系统、口腔粘贴片、透皮给药系统等；注射剂有水混悬剂、乳剂、脂质体、微球等。片剂以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用最广、技术最成熟的一个剂型。胶囊剂也以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用前景较广的一个剂型。薄膜包衣缓释控释制剂在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释放药物，可以达到缓释控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为包衣缓释控释制剂是口服缓释控释制剂中最广泛应用的类型之一。

缓释制剂在药剂学的发展进程中属于第三代制剂。近年来，缓释制剂的研究开发发展迅速，以西药为原料药物的缓释制剂在药物代谢动力学设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性(包括药物体内外释药规律及其影响)等方面进行了大量的研究，已有许多成熟的品种如氨茶碱缓释片、头孢克洛缓释片、头孢氨苄缓释胶囊等已广泛应用于临床上。中药在此方面比较复杂，传统中药制剂活性成分往往不明确，因而造成其溶解度、分配系数、在消化液中的稳定性及体内与血浆的结合率、药物pK值与生物膜通适性间的关系等的不明确，因而增加了制剂的难度，但目前已有一些成熟的品种用于临床，如正清风痛宁缓释片、七叶皂苷钠凝胶缓释制剂等。

根据其制备工艺的不同，缓释制剂可分为片剂、胶囊剂、缓释滴丸等。所用的基质包括亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等。随着基质品种的不断增多，制备工艺的日臻成熟完善，缓释剂在中西药制剂的应用中日趋广泛，因此对现行药物进行剂型改造，生产出更多的药物缓释剂型，将极大地丰富药品市场，提高医疗质量。

盐酸二甲双胍片和格列本脲两种药物作用机制不同：盐酸二甲双胍能够减少肝葡萄糖的生成，降低小肠内葡萄糖的吸收，增加外周组织对葡萄糖的摄取与利用而提高胰岛素敏感性，促进胰岛素与外周组织胰岛素受体结合而降低胰岛素的抵抗性，增强其敏感性从而改善2型糖尿病患者的葡萄糖耐受，降低空腹血糖和餐后血糖。格列本脲通过刺激胰岛功能细胞的胰岛素释放，增强周围组织对胰岛素的敏感性，使周围组织对葡萄糖的摄取增强而发挥急性降糖作用，它长期给药时的降糖机制尚未明确。两者联用具有互补的作用机制，能够增强对2型糖尿病患者的血糖控制。临床研究证明，格列本脲和二甲双胍的复方制剂降血糖作用优于格列本脲和二甲双胍的单方制剂。服用本品的最低剂量1.25mg/250mg(格列本脲/二甲双胍)，效果比单独服用格列本脲(2.5-10mg)和盐酸二甲双胍(500mg)或好。本品的推荐起始剂量为1.25mg/250mg，每日一次，进餐时服用。对基线HBA1c＞9％，或FPG＞11.1mmol·L^-1的患者，本品的起始剂量为1.25mg/250mg，每日2次，早餐和晚餐时服用。格列本脲与盐酸二甲双胍的复方片剂用药剂量小，不良反应轻；疗效显著提高。如能将其制成一日一次的缓释剂型，能更好的控制血糖，避免血糖波动和降低低血糖发生率，简化II型糖尿病患者的用药程序，方便患者服用。

[发明内容]

本发明的目的是提供二甲双胍格列本脲的缓释制剂及其制备方法。