[发明专利]多利培南水合物结晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多利培南水合物结晶及其制备方法，尤其涉及多利培南1.5水合物结晶及其制备方法。

背景技术

多利培南(doripenem)是一种β-甲基碳青霉烯(carbapenem)抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌具有广谱而平衡的强效抗菌活性。多利培南的其它名包括：S-4661，多尼培南等。化学名为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[(氨磺酰胺基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基]-4-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，结构式如下：

日本专利申请JP5294970公开了无定型多利培南，但这种无定型多利培南不稳定，在通常保存条件下易变色且纯度下降。为了克服无定型多利培南稳定性差的缺陷，中国ZL 95193672.7公开了多利培南I型结晶和II型结晶；这两种多利培南结晶的制备方法之一是将多利培南的水溶液(用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠调节pH为5.8～6.2，含有氯化钠和甘露糖醇)，冷却至-20℃或-20℃以下，将所得冻结物升温到0～-10℃，并在0～-10℃至少温度升降2次，再在-3℃或-10℃下静置1～10小时，将所得结晶真空干燥。但这种制备方法复杂，反复升降温度，耗时耗力，不适合于工业化生产多利培南结晶，而且得到的结晶稳定性也很有限。

为了解决上述问题，中国ZL 01810309.X公开了多利培南III型结晶(多利培南的二水合物结晶)和IV型结晶(多利培南的一水合物结晶)。就保存稳定性而言，III型结晶和IV型结晶优于I型结晶和II型结晶，IV型结晶优于III型结晶。但是IV型结晶的制备需要分步进行：首先向多利培南的水溶液中加入III型结晶后，使III型结晶析出，经过干燥制备III型结晶，再将所得III型结晶进一步干燥才能得到IV型结晶。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中多利培南结晶稳定性差，其制备方法复杂、耗时耗能等问题，提供新的具有优良的稳定性和溶解性能，并且适宜工业化制备的多利培南结晶，特别是新的多利培南水合物结晶。具体地，本发明提供的多利培南新晶型具有高度的稳定性，适宜作为药剂贮藏和使用；而且具有其他优良性质，例如溶解性能优良，便于制备溶液通过非肠道途径给药；制备方法简便，无需经过特别的中间晶型，适于工业规模的实施。

本发明的目的是提供一种新的多利培南水合物，即多利培南的1.5水合物。其分子式为C₁₅H₂₄N₄O₆S₂·1.5H₂O，结构式如下式I所示。

式I

本发明的再一目的是提供一种上述多利培南的1.5水合物结晶，在本发明中将其称为多利培南V型结晶，该结晶的粉末X线衍射图中，在衍射角度2θ＝6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87度处有主峰。

多利培南V型结晶的含水量并不一定为恒量，而是取决于干燥条件、保存条件等因素，优选1.5水合物结晶。本发明的多利培南V型结晶中的有机溶剂残留量也并不一定为恒量，而是取决于结晶方法、干燥条件等因素。

本发明的多利培南V型结晶，较佳地也可以以下述结构式所示的分子内盐的形式存在。

本发明的另一目的是提供本发明的多利培南V型结晶的制备方法，该方法包括如下步骤：在无接种或者接种多利培南晶种的条件下，从多利培南溶液中析出结晶，分离析出结晶，干燥至含水量为5.6％～6.4％，优选5.8％～6.2％，更优选6％左右。所述的多利培南溶液的溶剂是水与有机溶剂的混合液；优选在接种多利培南V型结晶的条件下，从所述的多利培南溶液中析出结晶。

在上述多利培南溶液中，水与有机溶剂的体积比，较佳地为1∶0.1～6，更佳地为1∶0.15～3。

为了获得多利培南V型结晶，优选将多利培南首先制备成水溶液，为了溶解多利培南，可以进行加热(例如，30～60℃)，溶解之后加入有机溶剂，所得多利培南溶液的重量浓度优选为3～40％。