[发明专利]一种合成方式及其产物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及利用多肽合成的方法将功能肽段制备成功能性分支多肽，该功能性分支多肽合成产物作为药物进入体内具有耐降解，提高功能肽段在体内的生物学活性的作用。本发明属于医药领域。

技术背景

由于基因组计划和蛋白质组计划的完成，将会有越来越多的蛋白质功能片段被发现并被作为药物应用到医药领域中来。现已开发并在临床上得到应用的多肽药物有胸腺肽α1、胸腺五肽，有在天然肽链的基础上进行人工改构的多肽药物如奥曲肽等等。蛋白质中的功能片段常常能筛选到含有十几个或只有几个氨基酸组成的序列片段，它们为人工合成功能片段和将它们投入应用奠定了基础。由于筛选和鉴定的功能片段多为直链短肽，如果将它们直接投入应用进入体内会被体内的多种酶很快地降解而失去其效用，因此很多天然多肽片段需要进行结构改造以提高其在体内的生物活性和延长其半衰期。

发明内容

蛋白质的功能片段就是指被发现具备某种特定生物学功能的小分子多肽片段，它们通常是序列为二十几个、十几个或仅有几个氨基酸组成的多肽片段，被鉴定和发现的蛋白质功能片段可通过人工合成的途径制备。直链多肽小分子物质作为药物进入体内后易降解而难以达到预期的药效。为了达到保留功能肽段的药效、提高药效、延长其在体内代谢的半衰期，所以对功能肽段做结构设计上的改进。将功能肽段制备成分支多肽，达到将功能肽段有效地聚集并能够抵抗体内蛋白酶的降解，作为药物有助于提高疗效，延长给药时间的间隔，减少病人的给药次数，应用本方式制备功能性分支多肽药物在具有重要的开发潜力。

具体药物设计方式

多肽合成常用的方法为固相合成法，多肽合成的原理是根据氨基酸两端的氨基和羧基之间的缩合反应形成酰胺键(肽键)连接延长肽链。首先将多肽片段的羧基端氨基酸的羧基与固相树脂共价相连，合成的顺序是从肽段的羧基端向氨基端方向延长。可采用如下方式合成功能性分支多肽药物：

在合成功能肽段之前先连接赖氨酸，一个赖氨酸有两个氨基可供缩合联接氨基酸，因此在赖氨酸的2个氨基上可以继续往下连接延长肽链，将2个功能肽段与之相连，合成具有2分支功能肽段的多肽产物。功能肽段与赖氨酸之间可与N个任意天然氨基酸(AA)形成的肽链相连：(功能肽段-AA_N)₂-Lys-AA_N，N为自然数。添加N个任意天然氨基酸连接成的肽链的目的是为了减少功能肽段与骨架之间可能产生的空间位阻效应。

根据以上设计通过多肽合成的方式制备而成的功能性分支多肽药物具有在体内显著提高功能肽段的生物学活性的功效，显著延长合成产物在体内作用的半衰期。按照此方式合成的功能性分支多肽合成产物可开发制备成为临床用药或兽药的外用药、口服药或注射用药。

实施例1

经过纯化后的合成产物纯度可超过98％以上，符合国家食品药品监督管理局对药品注册的纯度质量要求。将合成产物作为主药原料经过注射用水的溶解，通过无菌过滤灌装到无菌、无内毒素、无热源的药用安瓿瓶或西林瓶中。灌装后可直接封口成为水针剂型或经过冷冻干燥后封口成为冻干粉针剂型。合成产物的灌装量可根据治疗需求来确定并根据病情调整使用剂量和治疗方案。