[发明专利]包含TAURINAMIDE衍生物和生物学可接受的盐和酸并加入低浓度的肝素的抗微生物封闭溶液

说明书

优先权

本申请涉及和要求2004年11月2日提交的美国专利申请10/979,547的优先权。

技术领域(发明领域)

本发明涉及用于预防血液透析导管中的感染和凝固的改善的组合物。本发明进一步涉及用于保持中央血液通路中包括的留置导管开放的改善的组合物。

发明背景

用于进入患者的血管系统以在所述血管系统和外部操作装置之间进行血液交换的血液透析通路系统在本领域中是众所周知的。最简单的这种系统为直接单独置于患者的右颈静脉中，远端延伸进入中央静脉系统，典型地进入上腔静脉中的导管。其它更复杂的系统，例如端口(ports)，通常也包括留置导管。用于血液透析治疗的血液交换典型地包括在经设计而不诱导在某个水平之上的剪切应力从而不引起红细胞破坏或血小板活化的条件下的高血流速率。

如同任何植入器件一样，必须在患者内保留延长的一段时间的物体的放置引起由该留置器件引起的血流感染的可能性。感染危险由于如下事实而被严重加剧：这种器件由医务工作者频繁地运用和操作，导致导管内表面的微生物建群，即，在内腔中形成生物膜。来自生物膜贮主的感染比单纯感染更加严重，因为它通常不可能用常规方法根除。在顽固性病例中，必须移出器件以有效地治疗患者。因此，文献，无论是科学文献还是专利文献，对于如何战胜或至少限制(hold at bay)与导管相关的感染，都提出了很多有希望但不确定的建议。

在描述预防或治疗导管感染的方法中，作者和实施者通常提到“封闭(locking)”导管，但有时也使用术语“冲洗”导管。在术语“冲洗”的情况下的用法是不明确的，因此需要术语的一些解释。关于植入的导管，作者和实施者典型地谈到在各使用之间“封闭”导管。在本文中，“封闭”指用一种物质填充导管内腔，所述物质为杀生物的或抗凝剂，但优选两者，然后将其留在其中直到不得不再次使用所述导管。(典型地，在采用的方法中，用给定的溶液“封闭”导管还包括每逢必须再次使用所述导管时，使用例如注射器从所述导管中吸取所述溶液从而将所述溶液从所述导管中抽出的后续事件。)例如，在过去，作者或实施者已谈到肝素作为导管封闭剂(lock)。该词语的用法是相对明确的。

然而，作者和实施者没有明确地使用术语“冲洗”(“flush”和“flushing”)。大部分情况下，“冲洗”具有非专家所熟知的意思，即，将使流体流经导管或者使流体进入其中并快速地返回作为一种洗涤。然而，很多作者和实施者也使用术语“冲洗”作为上述定义的“封闭”(“lock”和“locking”)的同义词，即，指将溶液放在导管中并使其留在其中一段持续期，然后，当实施者想要使用输注患者或从所述患者中移除流体时，将其取出。在本申请中，通常是指“冲洗”的前一意思。然而，在回顾文献中，则必须考虑另一用法。

抗生素已被用于处理诸如导管的器件以防止感染，但是长期使用抗生素作为预防用药加速抗生素耐药性菌株的出现。在科学文献及其它专利文件中描述的导管封闭剂的进展已包括使用用于常规抗微生物用途的通常称为牛磺罗定和/或taurinamide和taurinamide衍生物的物质，特别是在导管中。牛磺罗定及相关化合物为杀生物的，但是已知其不诱导耐药性菌株的出现。例如，2000年12月26日授权的Sodemann的美国专利6,166,007和2002年7月23日授权的Sodemann的美国专利6,423,706等公开了牛磺罗定及其它taurinamide相关化合物作为导管封闭溶液(lock solution)的一部分的用途。

已证实在血管系统中或连接到血管系统的导管内血液的凝固是麻烦的，并且已经尝试了用于其预防，特别是用于抑制导管堵塞的许多方法，导管堵塞可降低或破坏导管的有效性。标准的操作为从导管冲洗血液，然后用高容量抗凝剂(标准的为肝素封闭溶液)封闭它们。不幸的是，单独的肝素缺乏杀生物能力，但该缺陷通常被忽视。

目前的留置血液导管保持实践，特别是就血液透析导管而言，已发展到了这样的点，即目前实际的实践要求在各使用之间灌输极高浓度的肝素作为封闭剂。通常，肝素封闭剂的浓度为5000单位/ml。比较而言，在患有其中患者血液趋向于形成凝块的病症的患者中防止凝固的血液中的治疗水平通常在0.2至0.4单位/ml的范围内。也已知可通过使用浓度为5单位左右范围内的肝素将在实验室实验中使用的血液保持在流态(即，不凝固的)。