[发明专利]治疗中风的(2R)－2－丙基辛酸前药

说明书

               相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2004年11月16日提交的美国专利临时申请序列号60/628,280的优先权。

                    发明领域

本发明涉及可用于治疗中风的(2R)-2-丙基辛酸前药和含本发明化合物的药用组合物。本发明还涉及治疗患有中风或有患中风风险的患者的方法，该方法为给予所述患者本发明的化合物或药用组合物。

                    发明背景

中风是脑血管事件，当流向脑中的正常血流被破坏时，脑得到太多或太少的血液而发生中风。中风是全世界死亡的主要原因之一，也是神经病性残疾最常见的原因之一。

局部缺血性中风是最普通的一类中风，是因动脉血流入被阻，造成脑循环血液不足所致。通常，由脑内动脉系统确保适当的脑血液供应。但是，包括炎症和动脉粥样硬化在内的各种病症可造成血栓，即在血管中形成血块。血栓可阻断动脉血流，造成脑局部缺血和随之发生的神经病症状。源自心脏的栓子(气泡)在颅内血管中沉积，由于不适当的脑血流造成灌注压下降或血粘度增加，也可造成局部缺血性中风。包括房颤和动脉粥样硬化在内的各种病症可造成栓子。

第二种中风为出血性中风，它涉及通达脑的动脉出血或破裂。出血性中风血液流向脑组织，它们包括脑硬膜外、硬膜下或株网膜下的空间。通常，暴露于动脉高血压或血栓形成的动脉硬化血管破裂导致出血性中风。

在急性局部缺血性中风期间，即从脑血管事件发生到该事件后长达24小时时间间隔，动脉闭塞导致脑组织立即形成梗死核，在该处，脑血流显著减少，例如减少至正常血流的20％以下。由于细胞显著死亡，梗死核遭受不可逆损害。局部缺血持续的时间长度和局部缺血的严重性决定损伤程度。称为局部缺血性半影的梗死核周围的区域遭受延迟和较轻梗死。例如，在急性中风期间，该半影可得到的血流比正常血流减少约20-40％。

尽管尚未完全明了，但局部缺血性中风的发病机制涉及多种相互作用的生物化学事件的复杂级联，该级联导致神经损伤并削弱神经功能。局部缺血导致消耗细胞贮存的ATP能量以及钠和钾离子泵衰竭。由此导致脑中神经元去极化和随后的兴奋毒性，即兴奋性氨基酸包括谷氨酸的过度活性，它导致神经元损害。此外，级联还导致细胞内钙增加。细胞内钙的存在又导致激活细胞内酶和神经元死亡。Lyden等J Stroke and Cerebrovasc Dis 2000；9(6，Suppl 2)；9-14。兴奋性毒性还导致激活酶、磷脂酶、蛋白酶和氧化氮合酶以及产生氧自由基。这些事件分别造成中风的神经元细胞死亡。Nicotera等JCerebr Blood Flow & Metab 19(6)；583-591(1999)。

药理介入中风的一个机会是防止或减少有中风风险的患者的中风风险。有许多已知的中风风险因素，它们包括血管炎症、动脉粥样硬化、动脉高血压、糖尿病、高脂血症和房颤。已用控制血压或调节血脂水平的药物和抗血小板药物(例如氯吡格雷)和抗凝血药物治疗有风险的患者。通常用血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)或β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)治疗患有心肌梗塞和有中风风险的患者。

药物治疗中风的第二个机会是治疗急性中风。但是，目前治疗急性中风的药理疗法限于在中风后不到3小时的狭窄治疗时间窗内恢复血流。证明治疗急性中风有效的唯一药物是溶栓药物(例如rt-PA)和尿激酶。仍需要在较长治疗时间窗内有效的药物。

药物治疗中风的另一个机会是急性中风期后的恢复或康复，即减少和防止半叶中的继发性细胞损害。尽管已在临床前中风动物模型中证实某些神经保护药物具有功效，但在人临床实验中尚未重复出理想的结果。还需要有效减少和防止中风后继发性细胞损害的药物。

需要得到可用于上述治疗中风的一种以上机会的单个药物。可给予有中风风险的患者这种药物，也可给予患急性中风患者或经历急性中风后恢复或康复期治疗的患者这种药物。这种药物也可针对一种以上中风的生物化学级联机理。