[发明专利]用作抗惊厥药的新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2004年8月24日申请的美国临时申请60/604,134的优先权，其全文通过引用结合到本文中。 

发明领域

本发明涉及新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗癫痫和相关疾病中的用途。

发明背景

癫痫是一种由于慢性、潜在病程而使患者反复发作的疾病。由于癫痫存在许多种形式和病因，因此癫痫是指一种临床现象，而不是指单独的一种病。如果以两次以上的无端发作来定义癫痫，则在全世界不同的人群中，据估计，癫痫的发病率约为0.3-0.5％，癫痫的患病率约为5-10‰。

评估和治疗癫痫发作患者的必需步骤是确定已发生的癫痫发作类型。不同类型的癫痫发作的主要区别特征是，癫痫发作活动是部分性(与局灶性同义)还是全面性的。

部分性发作是那些局限于大脑皮层离散部位的发作。如果在癫痫发作期间意识完全清醒，则认为临床表现是相对单纯的，这种发作称为单纯部分性发作。如果有意识障碍，则这种癫痫发作称为复杂部分性发作。另外一种重要的类型包括那些开始为部分性发作，然后扩散至整个大脑皮层的发作，称为部分性发作伴有继发性全面性发作。

全面性发作以双侧对称方式同时累及大脑的弥散部位。失神发作(或小发作)的特征是没有失去姿势控制的突然、短暂的意识丧失。通 常，非典型失神发作包括意识丧失时间较长、发作的起始和结束相对较慢以及更明显的运动症状(可包括局灶性或单侧性特征)。全身强直-阵挛性发作(或大发作)是全面性发作的主要类型，其特征是没有预兆的突然发作。癫痫发作的最初阶段通常是肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感紧张显著增强(导致心率加快、血压升高以及瞳孔放大)。10-20秒后，通常发作强直期进入阵挛期，这是由于强直性肌肉收缩与肌肉松弛期重叠。松弛期逐渐延长直到发作期结束，通常持续不超过1分钟。发作后期的特征是无反应性、肌肉松弛和唾液分泌过多(可能引起喘鸣性呼吸和气道部分阻塞)。失张力性发作的特征是突然失去肌肉张力，持续1-2秒。短暂失去意识，但通常发作后不会出现意识混乱。肌阵挛性发作的特征是突然、短暂的肌肉收缩，可能限于身体某部位，也可能遍及全身。

碳酸酐酶抑制剂(CAI)广泛应用于医疗中，主要作为抗青光眼药和抗分泌药或利尿药，是有价值的化合物。然而，全身性抗青光眼药(如乙酰唑胺)具有潜在的不良副作用，包括感觉异常、肾石病和体重减轻。托吡酯是公知的抗惊厥药，具有个位数微摩尔碳酸酐酶抑制作用，怀疑这是部分使用托吡酯患者产生感觉异常的原因。

仍需要提供一种有效治疗癫痫和相关疾病的方法，优选不会产生与抑制碳酸酐酶相关的副作用的治疗方法。

发明概述

本发明涉及下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基；

X-Y选自-S-CH-、-S-C(CH₃)-、-O-CH-、-O-C(CH₃)-、-N(CH₃)-CH-和-CH＝CH-CH-；

A选自-CH₂-和-CH(CH₃)-；

R²选自氢和甲基；

R³和R⁴各自独立选自氢和C_1-4烷基；

或者，R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-3个另外独立选自O、N和S的杂原子。

本发明的一种示例方案是含有药学上可接受的载体和任何上述化合物的药物组合物。本发明的一种示例方案是通过将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药物组合物。本发明的一种示例方案是制备药物组合物的方法，该方法包括将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合。

本发明的一种示例方案是治疗癫痫和相关疾病的方法，该方法包括对所需患者给予治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。

本发明的另一实例是在此描述的任何化合物在制备用于治疗所需患者的癫痫或相关疾病的药物中的用途。

发明详述

本发明涉及下式(I)的化合物：