[发明专利]具有抗糖尿病活性的苯并脲类化合物

说明书

发明领域

本发明涉及苯并脲类化合物及其可药用盐和前药，所述化合物可用作治疗化合物，特别是用于治疗2型糖尿病以及经常与2型糖尿病有关的病症，包括肥胖和脂质病症。

发明背景

糖尿病是由多重因素导致的，其特征是，在禁食状态或者在口服葡萄糖耐量试验期间，在施用葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平增加(高血糖)。通常有两种公认形式的糖尿病。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素或不产生胰岛素，而胰岛素是调控葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，在体内仍然产生胰岛素。2型糖尿病患者经常具有高胰岛素血症(增高的血浆胰岛素水平)；然而，这些患者是胰岛素抗性的，也就是说，他们对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织，即肌肉、肝脏和脂肪组织中的刺激葡萄糖和脂质代谢的作用具有抗性。是胰岛素抗性但不是糖尿病的患者通过分泌更多的胰岛素来补偿胰岛素抗性，这样血清葡萄糖水平没有高到足以满足2型糖尿病标准的程度。在2型糖尿病患者中，即使增高的血浆胰岛素水平也不足以克服显著的胰岛素抗性。

与糖尿病一起发生的持续或失控的高血糖与增加的和过早的发病率和死亡率有关。异常的葡萄糖稳态经常与肥胖、高血压，和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变，以及其它代谢和血液动力学疾病直接和间接相关。2型糖尿病患大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的危险性显著增加。因此，治疗控制葡萄糖稳态、脂质代谢、肥胖和高血压对于糖尿病的临床控制和治疗是极其重要的。

患有胰岛素抗性或2型糖尿病的很多患者经常具有几种症状，这几种症状一起称为综合征X或代谢综合征。具有这种综合征的患者的特征是具有三种或更多种选自下列五种症状的症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)增高的空腹血糖，如果患者也患糖尿病，则这也在2型糖尿病的特征范围内。每一这些症状都是在最近发表的ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panelm，or ATPIn)，National Institutes ofHealth，2001，NIH Publication No.01-3670中定义的。具有代谢综合征的患者，不论他们是否具有或发展成明显的糖尿病，其发展成上述与2型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症例如动脉粥样硬化和冠心病的危险性都增加。

胰岛素抗性不是主要由于胰岛素受体数目减少引起的，而是主要由于尚未完全弄清楚的胰岛素后受体结合缺陷引起的。缺乏对胰岛素的反应导致不足的胰岛素介导的肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮藏的激活，以及不充分的胰岛素介导的抑制脂肪组织中脂肪分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌。

对于2型糖尿病，目前有几种可采用的治疗，每一种治疗都具有其自身的局限性和潜在的危险。锻炼身体和降低饮食摄取卡路里经常能显著改善糖尿病病症，并且是2型糖尿病的最佳第一线治疗。这种治疗对于并发症效果非常不佳，这是由于非常难以改变的久坐生活方式和过量食物摄取，尤其是高脂肪含量的食物所致。广泛使用的药物治疗包括施用美格列奈或磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，它们是胰岛素促分泌剂。这些药物通过刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素来提高胰岛素的血浆水平。当施用磺酰脲类或美格列奈变得无效时，体内胰岛素的量可通过注射胰岛素来补充，这样胰岛素浓度足够高，甚至能刺激胰岛素抗性非常强的组织。然而，施用胰岛素和/或胰岛素促分泌剂有可能导致危险的低的血浆葡萄糖水平，并且由于更高的血浆胰岛素水平，有可能发生增高水平的胰岛素抗性。

双胍类是另一类广泛使用的治疗2型糖尿病的药物。两种最有名的双胍类药物苯乙双胍和二甲双胍引起一定程度的高血糖恢复正常，没有引起低血糖的危险性。双胍类可以与胰岛素或胰岛素促分泌剂一起使用，而不会增加低血糖的危险性。然而，苯乙双胍和二甲双胍可诱导乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍的副作用危险性低于苯乙双胍，因此被广泛开处方用于治疗2型糖尿病。