[其他]促性腺激素释放素衍生物的制备方法

说明书

本发明是通式（Ⅰ）促性腺激素释放素衍生物的制备方法，和与药用酸生成的其加成盐及其复合物以及含有它们的药物成份的制备方法。ＧＩＰ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｘ₁－Ｘ₂－Ｘ₃－Ｐｒｏ－Ｘ₄（Ⅰ）通式Ⅰ中Ｘ₁，Ｘ₂，Ｘ₃，和Ｘ₄等各项的定义见说明书。用本发明方法生产出的产品可有效地用于鱼类，鸟类和哺乳类动物的繁殖过程。

本发明是促性腺激素释放素衍生物的制备方法。

更确切地讲，本发明是具有通式（Ⅰ）的促性腺激素释放素衍生物，与药用酸生成的其加成盐和其复合物以及含有它们的药物成份的制备方法。

Glp-His-Trp-Ser-Tyr-X₁-X₂-X₃-Pro-X₄ （Ⅰ）

在通式（Ⅰ）中：

X₁为Gl_y或D-Phe;

X₂为Leu、Trp或Phe;

X₃为Gln或Leu;

X₄为甘氨酰胺基或乙酰胺基;

条件是当X₁为D-Phe且X₂为Trp时，X₃为Glu。

分子式中的缩写和发表在例如J.Biol.Chem.241，527/1966中的化学术语相一致。

能够释放促黄体生成激素（LH）和促卵泡生成激素（FSH）是促性腺激素释放素及其衍生物的一般性质（从文献中获知的其它名称为：促性腺释放激素，GnRH，促黄体和促卵泡生成激素LH/FSH）。

自80年代初文献就对某些鱼类和鸟类的促性腺激素释放素与哺乳类动物的促性腺素激素释放素结构不同这一点进行过报道。〔见J.A.King and R.P.Millar，J.Biol.Chem.257，10722-28（1982）;South-African Journal of Science78，124（1982）;N.Sherwood et al，Proc.Natl.Acad.Sci.80，2794-2798（1983）〕。人们发现这些不同是由于7和/或8位的氨基酸不同所致。

从文献中也已知促性腺激素释放素衍生物第6位上的甘氨酸被特定D-氨基酸取代后比天然的促性腺激素释放素显示出更强的生物活性。（J.Sandow et al，Control of ovulation，Butterworth，London，1978，pp49-70）

还已知在10位上的甘氨酰胺部分被带有脂肪族碳链的酰胺基取代后其生物活性可达到一个更高的水平（M.Fujino et al，J.Med.Chem.16，1144-1147（1973）。

本发明的目的是制备可有效地用于鱼类，乌类和哺乳类动物繁殖过程的新的促性腺激素释放素衍生物。

此外，本发明还提供生物活性相对于原来衍生物增加了的衍生物。

本发明是基于这种认识，即改变促性腺激素释放素分子7和8位氨基酸为其它氨基酸并将这种改变进行某种组合，可得到适用于鱼类、鸟类和哺乳类动物的繁殖过程的促性腺激素释放素类似物。

此外，本发明还基于这样的认识，即通过将某些D-氨基酸插入6位和将烷基酰胺基插入10位分别代替甘氨酸和甘氨酰胺，可以增加通过改变7位和8位氨基酸而制得的促性腺激素释放素衍生物的有效性。

通式（Ⅰ）的九肽-C₁-₄-烷基-酰胺和十肽酰胺