[发明专利]多臂树杈型功能化聚乙二醇制备方法及它在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子合成，更具体地说通过单链聚乙二醇与小分子化合物反应制备多臂树杈型功能化聚乙二醇的方法。

背景技术

目前，抗肿瘤药物的种类繁多，就其分子量大小来分，一般可分为两大类：一类分子量较低，通常在1000以下，绝大多数为常用的化学合成药物和一些天然药物，如氮芥，顺铂，5-氟尿嘧啶，紫杉醇等都属此列；另一类则分子量较大，绝大多数由基因工程生产的蛋白质和多肽药物则属第二类。但是无论小分子药物还是大分子药物，都存在着毒性大，溶解性差，半衰期短等缺点。对蛋白质和多肽药物来说，还存在一个免疫性的问题。

把药物高分子化是解决这些问题的一个途径。Caliceti，T.等在J.BioactiveCompatible Polym.10：103-120(1995)报道了用聚乙烯基吡咯烷酮修饰超氧化物歧化酶的反应；Uren，J.R.等在Cancer Res.39，1927-1933(1981)则报道了多聚DL-丙氨酸对L-天冬酰胺酶的修饰反应。文献和专利中报道最多的则是用各种活化的聚乙二醇(PEG)对各种药物进行的修饰反应。如Nandini，K在Eur.Pat.87304703.9，Mike.A在PCT/US98/00683等描述了肿瘤坏死因子(TNF)和PEG的反应；Gilbert，C.W等在美国专利US5951974，US5981709以及US6042822报道了PEG对干扰素-α的修饰反应。类似的反应如白介素-2(Prakash，R.K.，US 6251866)和PEG，粒细胞巨噬细胞集落因子(GM-CSF)和PEG[Knusli，C等，Br.J.Haematl，82(4)，654-663(1992)；Malik，F.等，Exp.Hemaol，20(8)，1028-1035(1992)]，生长激素和PEG等，在众多的文献和专利中都可以找到。

在PEG的修饰反应中，用得最多的活性基团有琥珀酰亚胺的酯基，醛基，三氟磺酸酯基，对硝基苯碳酸酯基以及苯并三唑碳酸酯基等。而常用的PEG有线型的，和带两臂的分叉型两种，其分子量在2,000～60,000之间，其中的一端被烷基化[Monfardini，C.et al.Bioconjugate Chem.6：62-69(1995)]。

众所周知，药物高分子化后的性能和所用高分子材料的结构、分子量、分子量分布以及高分子的构型有关。同一结构，不同分子量的高分子在修饰药物后，会产生不同的性质；同一结构，相同分子量，但构型不同的高分子在修饰药物后，也会产生很大的差异。以往在对蛋白质或者其它药物进行聚乙二醇化时存在的几个问题使得所制备的聚乙二醇/蛋白质或者药物的结合物的优点难以实现。其一是由于偶合反应缺乏选择性，蛋白质的活性部位很可能被反应，从而失去生物活性。其二是对于有多个反应点的蛋白质而言，要很好地控制反应的部位一般来说是比较困难的，这使得结合物的质量很难控制。

发明内容

本发明的目的是设计和合成一系列带各种活性官能端基的多臂树杈型PEG，和相同分子量的线型和两臂PEG比较，多臂树杈型PEG的静态粘度小，流体力学体积大，预计对蛋白质药物能产生更为有效的生理作用。

本发明通过三官能团小分子化合物和相应的化学反应将一定分子量的PEG结合在一起，形成一种新型的多臂树杈型功能化PEG。该功能化PEG记为RPEG_zCOX，其中R为10个碳以下的直链烷烃，异丙基或苄基；z代表臂数；X表示功能基团。PEG与三官能团小分子化合物以共价键连接，连接基团选自酰胺基、亚酰胺基、氨基甲酸酯、酯基、环氧基、羧基、羟基、巯基、碳水化合物及其组合。其中所用的三官能团小分子化合物为下列结构之一：