[发明专利]含有洛索洛芬的肌肉内注射用药物组合物

说明书

                   技术领域

本发明涉及一种新的含有洛索洛芬的药物制剂。具体来说，本发明涉及含有洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的肌肉内注射的制剂，其具有优异的抗炎镇痛作用。

                   背景技术

洛索洛芬(化学名称：2-[4-(2-氧代环戊烷)苯基]丙酸)是一种丙酸类的非甾类抗炎药物(NSAID)并且由下式表示：

上述药物一般使用的是钠盐的形式，也就是说洛索洛芬钠。

洛索洛芬钠可以有效治疗类风湿性关节炎、变形性关节炎、腰骶应变、粘连性囊炎和肩臂颈综合征。还已知该药物可以有效减轻术后或创伤后疼痛，或者用于拔牙后的镇痛。通常，广泛使用其口服片剂。

上述药物引起比任何其他丙酸类NSAID药物相对小的胃肠失调，但在长期给药时仍然会引起副作用如胃肠失调和消化性溃疡。所以，目前有若干研究开发其透皮制剂，例如缓释粘合制剂[PCT/JP1997/02936，韩国专利申请号98-41351(1998年10月)，美国专利号4,740374(1988年4月26日)，PCT/WO 95/16440(1995年6月22日)，韩国专利申请号96-38430(1996年9月5日)]。这些透皮制剂的优点在于它们可以减轻由于给难以口服吸收或需要长期给药的患者施用口服制剂带来的副作用或不舒适。然而，上述制剂也必须含有与上面开发的粘合制剂相同方式的聚合物，并且因此可能由于长时间粘合引起皮疹或皮肤变应性变态反应，如瘙痒等。它们也会引起其他副作用，例如使患者在运动时感觉不适。此外，尽管可以控制药物透过皮肤的吸收速率，但是它需要长时间来获得预期的治疗效果，这归因于经皮吸收速率或吸收量中存在的差异，它取决于疼痛部分和个体各自的体质。所以，透皮制剂的缺陷在于它们无法在患有严重疼痛的紧急情况中使用。

洛索洛芬钠具有不同于酮洛芬和布洛芬的反应机理，一般被称作丙酸类NSAID药物。它通过对前列腺素的生物合成的抑制作用具有优异的抗炎镇痛效果，前列腺素是炎症和疼痛的一种病原体。也就是说，这种药物是前药，其在口服给药的酮还原酶的作用下体内代谢转化为反式-OH代谢产物，即2-[对-(反式-2-羟基环戊基)苯基]丙酸]。上述代谢产物通过对环加氧酶的抑制作用显示出优良的抗炎镇痛作用，环加氧酶是一种前列腺合成酶[Matsuda等，Japanese journal ofInflammation，2卷，3期，Summer，263-266页(1983)]。酮还原酶主要分布在肝脏或肾脏内[Tanaka等，Japanese Journal ofInflammation，3卷，2期，Spring，151-155页(1983)]。这种酶使洛索洛芬钠代谢为反式-OH代谢产物，表现出强大的抗炎镇痛效果。还知道这种酶当存在于皮肤的表面上时也表现出等效的药理作用[美国专利好4,740,374(1988，04，26)]。处于上述原因，含有洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的口服制剂如片剂被广泛销售(Loxonin或Loxfen)。另外，外用制剂如粘合制剂和贴剂目前业已被研究。与此形成对照，迄今为止没有报导过这种药物的肌肉内注射剂。

如上所述，在难以口服吸收的严重情况中或在患有胃肠失调的情况中难以施用目前业已开发出的洛索洛芬的口服制剂。然而，在大量研究中贴剂还未被完全开发出来。另外，洛索洛芬的透皮制剂必须含有许多辅剂如渗透促进剂，并且因此可以引入副作用如皮疹。此外，由于长时间粘合在机体的某个部位，它们可以引起限制运动的不舒适。具体来说，由于炎症或疼痛可能出现在关节处，经皮吸收的贴剂可能会在连续提供预期药理学作用上存在许多问题，例如因为它们很容易由于关节运动而从皮肤上脱落。

所以，需要新的洛索洛芬的制剂，其能够适用于难于口服吸收的患者并且可以解决透皮给药造成的所有缺陷。

                   发明内容

本发明人进行了大量的研究来开发新的洛索洛芬制剂。因此，本发明人发现，洛索洛芬钠在酮还原酶的存在下通过转化为反式-OH代谢产物既可以在皮肤上也可以在肌肉内提供优异的抗炎镇痛作用。基于上述内容，本发明人认为洛索洛芬的肌肉内注射剂也适用于难以口服吸收的患者。此外，发现在与口服制剂比较时，它在较小量时就具有等效或更高的抗炎镇痛作用同时具有快速作用，并且没有任何口服制剂的副作用。所以，完成了下列发明。

本发明涉及一种含有下式的洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的肌肉内注射剂的药物组合物：