[发明专利]结晶青霉素和它的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及结晶青霉素和它的制备方法，更具体地说涉及2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯晶体和它的制备方法。

背景技术

2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯(以下适当地方简称“TMPB”)为制备式(1)他唑巴坦的有用中间体。

他唑巴坦的抗菌活性较低，因此本身不能用作抗生素，但是当它不可逆地键合到由微生物产生的β-内酰胺酶上时，它显示出β-内酰胺酶抑制活性。因此，他唑巴坦可以和已知的易被β-内酰胺酶灭活的抗生素混合使用，使它们重新显示出固有的抗菌活性来对抗能产生β-内酰胺酶的微生物，(Katsuji SAKAI，Recent Antibiotics Manual，第10版本，113页)。

他唑巴坦的化学结构在3-位上有1，2，3-三唑甲基基团。基本上通过合成他唑巴坦的中间物，例如TMPB、对硝基苄基2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸酯或其类似物来制备他唑巴坦。利用TMPB，通过工业上简单的和便宜的工艺就可以高产率地制备高纯度的他唑巴坦。

通常通过已经公开的方法制造TMPB，例如在日本已经审查的专利公开121949/1995中公开的方法，该方法包括以下步骤：在碱存在的溶剂中，将2-氯代甲基-2-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯和1，2，3-三唑反应，蒸馏出溶剂，再用二氯甲烷提取混合物，馏出二氯甲烷并且任选用硅胶柱或类似物将残渣进行色谱分离。可用的溶剂包括有机溶剂例如丙酮、乙腈及其类似物和有机溶剂和水的混合溶剂。

然而由于在TMPB分子含有具有亲核反应活性的1，2，3-三唑构架，因此通过上述公开的方法获得的含TMPB的固体不稳定。例如，当在室温下储藏时，该固体会分解或降解。在经济、温和条件下，例如在常温下储存，人们希望药物的中间物最好能长时间高纯度地保存并在处理时不会分解或降解，保持稳定。因此，通过上述方法获得的含TMPB固体不是合适的药物中间物。

日本未经审查的专利53462/1996，特别是实施例3公开了制备总收益率87％的TMPB的方法，该方法包括以下步骤，在室温下，2-甲基-2-氨基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯和2，2-二氯乙醛-对甲苯磺酰腙在甲醇中反应，接着浓缩反应混合物，然后将残渣溶解在二氯甲烷中，过滤溶液，浓缩滤液，并在乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合溶剂中使残渣结晶。

然而用此方法制备的TMPB没有清晰的X射线粉末衍射图，它为无定形粉末。这种TMPB无定形粉末和上述含TMPB的固体一样不稳定，并且当长时间储存在室温下时(例如5至35℃)，可能分解和变质。

发明的公开

本发明的目的为提供一种非常稳定的TMPB物质，它即使在室温下长时间储存也不会分解和变质。

本发明的另一个目的为提供一种制备非常稳定的TMPB物质的方法，这种物质即使在室温下长时间储存也不会分解和变质。

为了完成这些目的，本发明人进行了广泛的研究，成功地制备出了TMPB晶体，它的性质不同于已知的含TMPB的固体和无定形粉末。基于这些新发现完成了本发明。

根据本发明提供的TMPB晶体(以下简称结晶青霉素)的特征为，通过λ＝1.5418埃铜幅射的单色仪检测，在X射线粉末衍射图中，在以下晶面的间距具有峰：

               d(晶面距离)

               9.026-9.977

               7.192-7.949

               6.056-6.694

               4.810-5.317

               4.662-5.153

               4.509-4.984

               4.193-4.635

               4.120-4.554

               4.043-4.447

               3.801-4.201

               3.602-3.981

               3.421-3.781

               3.031-3.350