[发明专利]含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分的预防或治疗纤维变性的药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种预防或治疗与细胞外基质代谢障碍有关的纤维变性的药物，预防或治疗与细胞外基质代谢障碍有关的纤维变性的药物组合物，和缓解细胞外基质代谢障碍的药物。

背景技术

纤维变性是一种以与细胞外基质代谢障碍有关的结缔组织蛋白在皮肤和其它器官，如肺、心、肝和肾中过度沉积为特征的疾病。例如，肝纤维变性是一种以胶原和其它结缔组织蛋白在肝脏中过程沉积为特征的疾病。导致肝纤维变性的疾病包括各种肝炎、酒精性肝疾病、血吸虫病等。在这些疾病中，结缔组织蛋白逐渐沉积在肝组织中。结果，发生肝功能障碍，最终导致肝硬变(肝病杂志(J.Hepatol.)8，115，1989)。另一方面，硬皮病和其它皮肤纤维变性是以胶原和其它结缔组织蛋白在皮肤的表皮过度沉积为特征的病症。皮肤纤维变性的起因包括各种皮肤病，如慢性炎症和慢性自身免疫反应，以及各种皮肤损伤，如机械性损伤和烧伤(风湿病学杂志(J.Rheumatol.)15，202，1988)。再者，肺纤维变性是一种以胶原或其它结缔组织蛋白在肺部过度沉积为特征的病症，由化疗药物，如抗肿瘤药物和抗生素导致的药物性肺炎(pneumoniamediamentosa)引发(美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)259，L159，1990)。

目前对纤维变性的发病机理尚不十分清楚。在正常条件下，成纤维细胞的增殖和功能受到严格限制。然而，在严重的或持续的炎症或组织损伤的病理性条件下，组织修复机制过度运转，而控制机制失效(国际生物化学细胞生物学杂志(Int.J.Biochem.Cell Biol.)29，79，1997)。或许是由于成纤维细胞的异常增殖和细胞外基质的代谢障碍导致结缔组织蛋白过度产生，由此引发过度组织修复。引发这种现象的细胞因子包括成纤维细胞生长因子(FGF族)、转化生长因子(TFG-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)等(FASEB J.8，854，1994)。近些年，为寻找抑制这些细胞因子的产生或其活性的物质进行了大量研究，但尚未获得应用于人的抑制剂。此外，为抑制慢性炎症，也曾用抗炎药，如甾类物质治疗纤维变性，但据说它们在疗效和副作用方面不令人十分满意。因此，仍需要治疗纤维生成的优良药物。

另一方面，胃促胰酶是一种贮藏在肥大细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶，并广泛地存在于各自组织，如皮肤、心脏、血管壁、小肠等中(免疫学和生物学中的肥大细胞蛋白酶(Mast cell protease in Immunolgy andBiology；Caughey，G.H.，Ed；Marcel Dekker，Inc.；New York，1995)。已有许多表明胃促胰酶与各种类型的纤维变性有关的发现的报道。例如，据报道，施用色甘酸盐(一种肥大细胞脱粒抑制剂)抑制Tsk(紧皮)小鼠(抑制硬皮病的动物模型)的皮肤纤维变性(风湿病学杂志(J.Rheumatol.)14，299，1987)。另外，据报道，Tsk小鼠中的胃促胰酶活性增高(日本药理学杂志(Jp.J.Pharmacol.)97(sup.I)60P，1998)，并且在博来霉素引发的小鼠硬皮病模型中，皮肤纤维变性的严重程度与皮肤肥大细胞数量有关(临床免疫学(Clin.Immunol.)92，6，1999)。关于肺纤维变性，已知在肥大细胞缺乏的小鼠中，施用博来霉素不引发肺纤维变性，由此认为肺纤维变性与产生胃促胰酶的肥大细胞有关(药物作用(Agents Actions)39，20，1993)。关于肝纤维变性，人肝脏中的肥大细胞数量随肝脏的纤维生成而增多(J.Hepatol.26，1042，1997)。甚至在各类肝纤维变性模型中也观察到了类似的肥大细胞增多(肝病学(Hepatology)23，888，1996；J.Hepatol.29，112，1998)。在大鼠胆汁性肝硬变模型中，在肝脏中观察到了肥大细胞脱粒，表明肥大细胞颗粒成分，如胃促胰酶与纤维变性的致病机理有关(Hepatology 23，888，1996)。关于胃促胰酶与心脏纤维生成的关系，据报道在压力超载的仓鼠心脏中胃促胰酶活性是5倍并观察到了其中的纤维变性和细胞凋亡(FEBS lett.406，301，1997)。最近，据显示大鼠肥大细胞的胃促胰酶(RMCP-1)引起来源于新生大鼠的心肌细胞凋亡，表明在心衰的发展过程中，胃促胰酶在心肌细胞的细胞死亡和纤维生成中起着重要作用(循环(Circulation)100，1443，1999)。另外还报道，在由快速右心室调步引发的心衰中，在纤维生成成为显著的犬牙后期，胃促胰酶mRNA的表达增强(Matsumoto等，美国心脏协会第73届科学大学(73rdScientific Sessions of American Heart Association)，2000年11月，新奥尔良，Abs.2191)。PTCA后再狭窄是一种与纤维变性有关的心血管疾病。据报道，在气球损伤动脉的狗中观察到肥大细胞数量的增加增强胃促胰酶的表达，并且在该模型中，抑制肥大细胞脱粒的曲尼司特抑制neointima形成(Circulation 99，1084，1999)。也有报道，以与在正常小鼠中相同的方式，在肥大细胞缺乏的小鼠中，博来霉素也引发了肺纤维变性(实验研究(Lab.Invest.)78，1431，1998)。肥大细胞或胃促胰酶在各类纤维变性中的作用仍有许多不清楚之处。