[发明专利]通过原位产生的金属纳米粒子对核酸选择性敷金属

说明书

技术领域

本发明涉及通过原位产生的金属纳米粒子对核酸直接和选择性敷金属的改进方法，所述改进方法可以用于纳米导线(nanowires)的形成、用于允许高密度布置的电子网络和电路。

背景技术

电子工业显示一直在不断地努力获得高密度布线和电路。达到这个目的一个关键问题是制造出尽可能小的单根导线。现有技术中已知的一种方法是对核酸敷金属，所述核酸一旦被敷金属，则可作为导线。

另外，核酸的“金属化”是已知，是指在一个金属原子和所述核酸内的一个位点之间直接结合的过程，尤其是与嘌呤核苷酸(G和A)的N-7原子直接结合的过程。这类反应已经进行了广泛地研究，因为它们与抗癌药物(大多数是Pt(II)或Pt(IV)络合物(“镀铂(platination)”))的机制相关。表现出这种行为的其它金属络合物包括Pd、Ru、Au、Rh的络合物。为了以这种方式结合，所述络合物需要至少一种“不稳定的”配体作为“离去基团”。

此外，核酸结合剂作为抗癌药物已经进行了广泛地研究。非共价结合剂包括“嵌入剂”和“沟结合剂”。共价结合的试剂一般称为“烷化剂”。已知每类试剂的许多实例，以及具有结合功能的许多分子。针对特定碱基对组合或序列或其它“识别位点”的选择性是高度可调谐的(例如“药物寻靶”)。

在1999年1月28日公布的WO 99/04440中描述了用于DNA敷金属的三步法。首先，通过Ag⁺/Na⁺离子交换以及在Ag⁺和DNA核苷酸碱基之间形成络合物，使银离子(Ag⁺)沿所述DNA进行定位。然后，用碱性氢醌溶液，使所述银离子/DNA络合物还原，形成结合于所述DNA骨架的银纳米粒子。所述银纳米粒子随后用氢醌和Ag⁺的酸性溶液在弱光照条件下进行“显影”，这与标准照相法类似。这种方法产生宽度约为100nm、微分电阻约为10MΩ的银导线。

然而，按照WO 99/04440中所述方法产生的宽度为100nm、尤其是微分电阻约为10MΩ的银导线不能满足与高密度布线和高密度电路相关的工业需求。

在WO 99/04440中描述的敷金属法类似于通过银染色检测DNA片段的方法。已知这些方法导致所述DNA片段的非特异性染色并且不能鉴别不同的DNA序列。对核酸链的某些区域进行敷金属而不对其它区域进行敷金属的能力对于开发基于DNA的纳米电子器件可能是关键的。

此外，Pompe等(Pompe等(1999)Z.Metallkd.90，1085；Richter等(2000)Adv.Mater.12，507)描述了DNA作为敷金属的模板，以产生金属纳米导线。他们的敷金属法包括用Pd(CH₃COO)₂水溶液将DNA处理2小时，然后加入作为还原剂的二甲胺硼烷(DMAB)溶液。在加入所述还原剂的几秒钟内，直经为3-5nm的钯纳米粒子在所述DNA上生长。大约1分钟后，达到准连续覆盖，金属聚集物的大小为20nm。

核酸合成和修饰技术一直是大量出版物的主题。具体地说，这些方法描述于Bioorganic Chemistry：Nucleic Acids(S.M.Hecht编著，Oxford University Press，1996)和Bioconjugate Techniques(G.T.Hermanson编著，Academic Press，1996)中。更具体地说，在BioorganicChemistry：Nucleic Acids中M.Van Cleve所述章节(第3章，第75-104页)描述了用于从较小的单位装配双链核酸的“退火”和“连接”技术。在同一书中M.J.O’Donnell和L.W.McLaughlin所述章节(第8章，第216-243页)和在Bioconjugate Techniques_中的一个章节(第17章，第639-671页)描述了化学修饰核酸和寡核苷酸以及共价连接报道基团(荧光团、自旋标记物等)的方法。这些技术也已经用来连接金属络合物，例如用作键裂的氧还活性剂和催化剂，但是它们没有被用于敷金属目的。

化学修饰的一个实例是“溴活化”。例如与N-溴丁二酰亚胺的反应引起在鸟嘌呤残基的C-8位置和胞嘧啶的C-5上溴化(图7)。然后，胺亲核体可以通过亲核置换偶联到这些位置，以使各种官能团引入核酸中。用这种方法衍生化的位点在碱基配对期间不涉及氢键键合，因些杂交能力没有明显受干扰。