[发明专利]巯基酮和巯基醇以及它们的制备方法

说明书

本申请是申请号为97117406.7的专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及可用作基质金属蛋白酶抑制剂的式I巯基酮和非对映巯基醇衍生物以及每种非对映体立体有择合成的方法。出人意料地发现带羟基的C为S-构型的巯基乙醇体外体内药效都比类似物(R)-醇强至少4倍。

发明背景

基质金属蛋白酶(MMP)是一类含锌的钙依赖性蛋白酶，包括基质溶素，胶原酶，和明胶酶。这些MMP酶能降解结缔组织的蛋白成分，且看来参入组织重塑，即伤口愈合和结缔组织更新。已鉴定了大约13种MMP。胶原酶裂解原纤维胶原。基质溶素除降解胶原外还降解纤连蛋白，层粘连蛋白和粘蛋白。明胶酶可以降解变性胶原(明胶)和基底膜主要成份IV型胶原。

高水平的胶原酶和基质溶素与骨一和类风湿关节炎有关，在滑膜和软骨中已发现它们的量与疾病的严重程度呈正比。明胶酶被认为在肿瘤转移中起关键作用，因为它们降解肿瘤细胞为了从原发肿瘤病灶转移所必须经过的基底膜，从而促进从原发病的移转。明胶酶也与实体肿瘤生长所必需的血管生成过程有关。除了与骨-和类风湿关节炎及肿瘤转移相关外，MMP与角膜溃疡，龈炎，多发性硬化和其它神经病学疾病和气肿有关(Beeley等，Curr.Opin.Ther Patents4(1)，7-16(1994))。

结合酶活性位点的锌的化合物阻止MMP的催化活性。已在一些肽基异羟肟酸，肽基烷基羧酸，肽基次膦酸和膦酸中发现了MMP抑制剂活性。而且结合一个与硫羟基团间隔两个原子的羰基的肽基硫醇已显示出是有效的MMP抑制剂。例如《药物化学》(Jourmal of Medicinal Chemistry)36，4030-4039(1993)中公开的下面的化合物中，SSR异构体是有效的(IC₅₀＝2nM)人胶原酶抑制剂(JR.Morphy等《药物化学动态》(Current Medicinal Chemistry)2，743-762(1995)。Merck在PCT申请WO9407481中公开了下面的化合物作为MMP基质溶素的适中的抑制剂。下式化合物公开于PCT申请WO9513289。下面的巯基硫化物MMP抑制剂化合物公开于PCT申请WO9509833。下式的MMP抑制化合物其中P是H，甲基或苯基，公开于Donald等的美国专利4595700。其中P是2-氧代丙基的化合物的效价比其中P是甲基的化合物有效约20倍，而后者的效价又比其中P是氢原子的化合物有效约20倍(EP0322184A2)。在所有上面提到的例子中巯基部分与酰胺羰基间隔两个碳原子。

发明概述

本发明基质金属蛋白酶抑制剂化合物以式I表示其中R¹是C₁-C₁₂烷基，其是直链或支链，且任选地被卤原子，羟基，C₁-C₆烷氧基，氨基，羧基，C₁-C₆烷氧羰基，甲酰氨，腈，一或二(C₁-C₆)烷基氨基，硫代，C₁-C₆烷硫基，芳基，-O芳基或-OCH₂芳基取代，其中芳基可任选地被C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，羧基，卤素，氰基，硝基，甲酰氨，或羟基取代；和C₁-C₆链烷磺酰氧。R²是α-OH或β-OH且R⁶是H或R²和R⁶一起形成羰基。在上述定义中，芳基是5元至10元碳环或杂环的单环或双环芳基，如苯，呋喃，噻吩，咪唑，萘，喹啉，吲哚，苯并噻吩，苯并咪唑，吡啶，嘧啶或苯并呋喃。本发明也涉及合成式I化合物所需要的所有化学中间体。

已发现式I非对映化合物在体外和体内抑制基质金属蛋白酶胶原酶，基质溶素，和明胶酶。因此被期望可用于治疗关节炎，角膜溃疡，龈炎，多发性硬化，气肿，抑制实体肿瘤生长，防止肿瘤转移。因为在体外和体内发现(S)-构型(式I，R²是β-OH)的醇的效价比相应的(R)-构型非对映体至少高4倍，因此希望立体有择合成巯基醇。这里所公开的是式I化合物两种非对映体中的一种(R²是α-OH或β-OH)通过内酯非对映体而被合成的方法。也公开了非对映和对映体纯中间体及其制备方法。发明的详细说明