[发明专利]新的6－氨基或6－肼基－磺酰基3－喹啉基膦酸化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的6-氨基或6-肼基-磺酰基3-喹啉基膦酸化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。

现有技术描述了一类通过阻碍AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸)/红藻氨酸酯受体的初始激活而具有阻碍兴奋性氨基酸(EAA)的兴奋性和毒性作用的能力的化合物(EP0640612)。它们的用途通过抑制病理学现象特别是与兴奋性氨基酸的神经传导途径的高兴奋性相关的神经中毒现象而得到认识。然而，这些化合物可引起严重的肾毒性问题，而且对于其它参考文献(Journalof Cerebral Blood Flow and Metabolism,1994,14,251-261)中的非NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸酯)拮抗剂，例如6-硝基-7-胺磺酰-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮(NBQX)也存在相同问题。

申请人发现一些新化合物具有比现有技术化合物更强的非-NMDA拮抗剂的特性，并可同时大大减少肾毒性。因此这些化合物是新的，是用于急性和慢性与那些氨基酸有关的神经性和心理性疾病治疗的强有力的潜在的治疗试剂，例如，诸如脑血管事故，大脑或脊椎创伤的退行性疾病，特别是诸如阿尔茨海默(Alzheimer’s)病，神经分裂症(schizophrenia)，肌萎缩性脊髓侧索硬化或Huntington’s舞蹈病的慢性神经退行性疾病。

更明确地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其对映和非对映异构体和其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐：其中，R¹代表卤原子或三氟甲基，R²代表氢原子或烷基或环烷基，

R³代表烷基，环烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羟基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，或芳基烷基羰基，或NHR⁶基团(其中，R⁶代表氢原子，或烷基，环烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基，或芳基烷基羰基)，

或R²和R³一起与氮原子构成具有5或6个碳原子的环，其中一个碳原子可以被氧原子，氮原子或硫原子取代，或被SO或SO₂基团或被N Ra基团取代(其中，Ra代表氢原子或烷基，环烷基，芳基或芳基烷基)，

R⁴和R⁵可以相同或不同，代表氢原子，或烷基，环烷基或芳基或芳烷基或基团，

(其中R⁷和R⁸，可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)，

可以这样理解：

-烷基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，

-烷氧基可理解为是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，

-环烷基可理解为是指包含3-8个碳原子的环烷基，

-芳基可理解为是指苯基或萘基，它可能是非取代的基团或被1-3个选自烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，多卤代烷基，SO₂NR⁹R¹⁰(其中R⁹和R¹⁰可以相同或不同，代表氢原子或烷基，环烷基或芳基)和卤原子的基团所取代的基团。

药学可接受的酸中可能会提及，但非限制性的实例有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑三酸，草酸等。

药学可接受的碱中可能会提及，但非限制性的实例有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。

本发明优选的化合物为式(Ⅰ)的化合物，其中R¹代表氯原子。

优选的R³基团为烷基(例如甲基或丙基)，二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)，芳基(例如苯基)，芳基羰基(例如苯甲酰基)或NHCOR基团，其中R代表烷基或芳基。

更优选地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中R²代表氢原子或烷基。

当R²为氢原子时，R³优选代表环烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，羟基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基或NHR⁶。

当R²为烷基时，R³优选代表烷基。