[发明专利]二酰基肼衍生物

说明书

本发明涉及通式I的二酰基肼衍生物其中X是H₂N-C(＝NH)-NH-，H₃C-C(＝NH)-NH-或Het¹-NH-，Y是-(CH₂)_n-或

Z是N-R²或CH-R²，

R¹，R²各自独立地是H或A，

R³是H，Ar或Het，

R⁴是H，A，Ar，OH，OA，OAr，芳基烷基，Hal，CN，NO₂，CF₃或OCF₃

A具有1-6个碳原子的烷基，

Ar是苯基，它是未被取代的或被A，OH，OA，CF₃，OCF₃，CN，NO₂或Hal单-，二-或三-取代且它可被苯基取代，后者被A，OH，OA，CF₃，OCF₃，CN，NO₂或Hal单-，二-或三取代，以使得形成了未被取代的或被取代的二苯基；或是萘基，它是未被取代的或被A，OH，OA，CF₃，OCF₃，CN，NO₂或Hal单-，二-和三-取代，

Hal是F，Cl，Br或I，

Het是具有5-10个环节的饱和的、部分或完全不饱和的单-或双环杂环基，其中可以存在1或2个氮和/或1或2个硫或氧原子且其中该杂环基可以被CN，Hal，OH，OA，CF₃，A，NO₂或OCF₃单-或二-取代，

Het¹是具有1-4个氮原子的5-或6-元芳族杂环，它可以是未被取代的或被Hal，A，OA，Ar，OAr，芳烷基，CN，NO₂，CF₃或OCF₃单-或双取代，

n是2，3，4，5或6，

m，o是0，1或2，

和它们的生理学上可接受的盐和溶剂化物。

部分类似的化合物可从EP 0632 016，WO 97/26250，WO97/24124或DE 198 31 710得知。

本发明是基于发现具有有价值性能的新型化合物，尤其能够用于制备药物的那些化合物的目的。

已经发现通式I的化合物和它们的盐具有很有价值的药理学性质，还有良好的耐受性。首先，它们用作整联蛋白抑制剂，和尤其抑制αv-，β3-，β5-或β6-整联蛋白受体与配位体的相互作用，例如，血纤维蛋白原结合到整联蛋白受体上。

整联蛋白类属于杂二聚体(heterodimeric)类型I-横跨膜受体的家族，它在许多细胞-基质或细胞-细胞粘附过程中起着重要作用(Tuckwell等人，1996，Symp.Soc.Exp.Biol.47)。概略地，它们能够被分成三类：β1-整联蛋白，它是细胞外基质的受体，β2-整联蛋白，它可以在白细胞上活化并在炎性过程中触发，和αv-整联蛋白，它影响在伤口愈合过程和其它病理过程中的细胞应答(Marshalland Hart，1996，Semin.Cancer Biol.7，191)。对配体结合的相对亲合性和专一性是通过各种α-和β-亚单元的结合来测定的。

根据本发明的化合物对于整联蛋白αvβ1，αvβ3，αvβ5，αIIbβ3以及αvβ6和αvβ8，优选αvβ3，αvβ5和αvβ6，及αIIbβ3是特别有效的。