[发明专利]不溶于胃液的微粒、其制备方法和药物制剂

说明书

本发明涉及除奥美拉唑之外的胃质子泵抑制剂的药物制剂。这种制剂是整个过程中具有改善的稳定性的不溶于胃液的微粒形式。

本发明另外还涉及制备所述微粒的方法和含有它们的药物制剂。

本发明范围内的质子泵抑制剂是除奥美拉唑之外的苯并咪唑或噻奥咪唑(thienoimidazole)衍生物及其可药用盐。

本发明范围之内的质子泵抑制剂特别包括兰索拉唑、泮托帕唑、派帕唑(perprazole)、帕里帕唑(pariprazole)、雷米诺帕唑(leminoprazole)、噻莫拉唑和它们的药物上可接受的盐。

质子泵抑制剂已知用于涉及到胃酸过量分泌，例如食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗和预防。

这些化合物也可用于抗艾滋病治疗之后的病人以及患有胃食管反流和促胃泌素瘤病人。

最后，这些化合物在牛皮癣和螺杆菌属(Helicobacter)引起的感染的治疗中有用。

本发明的苯并咪唑衍生物是能够在酸性或中性介质中分解的化合物，其结果是含有它们的制剂必须是：

-肠溶的，以便活性成分到达小肠，和

-较小程度上耐热、耐湿、抗有机溶剂和防光。

本发明涉及含有至少两种疏水性物质的质子泵抑制剂的一种不溶于胃液的新型制剂，它的作用是改善制剂贮藏的稳定性。

现有技术中已经有含有苯并咪唑衍生物和疏水性物质的制剂，但是这种制剂不能特别用于增加制剂的稳定性。此外，这些制剂含有碱性化合物和/或离子表面活性剂。

WO96/01624公开了由含有质子泵抑制剂的肠溶微粒制备的片剂。本发明公开的目的是制备微粒，它可以压片，而无需改变它们肠溶层的性质。为了达到希望的机械性能，肠溶层必需含有增塑剂，例如聚山梨醇酯、PEGs和鲸蜡醇。肠溶层例如是，由74-80％的甲基丙烯酸共聚物、16-23％的枸橼酸三乙酯和1-3％的甘油单酯/甘油二酯混合物。WO96/01624公开了用于改善颗粒可压片性的特定的增塑剂在肠溶层中的使用。此外，公开的组合物含有离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠或碱性盐，例如磷酸钙。

WO97/12581公开了不含有任何碱化化合物的稳定的奥美拉唑颗粒。常规地，肠溶层包括增塑剂，例如枸椽酸三乙酯。这种颗粒可含有显示疏水性的润滑剂。此外，具有碱性性质的离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，或聚乙烯聚吡咯烷酮，与活性成分结合。

WO98/19668公开了奥美拉唑颗粒，它的稳定性通过在肠溶衣和活性成分之间插入屏障层而被改善。屏障层用于保护活性成分，使之免于周围环境的水分和具有酸性性质的肠溶聚合物的破坏。该文献没有建议在屏障层采用疏水性物质，但是它可含有质量比为0.4％的Simethicone^(二甲基硅油)，以活性成分重量计。在肠溶衣中采用Myvacet^作为增塑剂。这种颗粒由可包括镁、钙或铝氢氧化物或氧化物、磷酸三钠或三硅酸镁的碱性核组成。

涉及到希望增强稳定性的质子泵抑制剂固体口服制剂的现有技术文献公开了含有疏水性物质的制剂，但是这些文献并未教导这些疏水性物质用于增强贮存的稳定性。相反地，在这些文献中，疏水性物质习惯上用作肠溶层的增塑剂(WO96/01624、WO97/12581和WO98/19668)，润滑剂(WO97/12581)或粘合剂(WO98/19668)。此外，它们公开的组合物包括碱性化合物或离子表面活性剂。

为了提高不溶于胃液、含有质子泵抑制剂的制剂的贮存稳定性的持续时间，在现有技术中已经提出了一项向这种制剂中引入碱性物质和疏水性物质的提议。

WO98/52564公开了苯并咪唑颗粒，包含由活性成分与碱性物质相结合的层，由疏水性物质组成的屏障层，和肠溶层包衣的惰性核。疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸或鲸蜡醇。碱性物质是，例如，氨水、氢氧化铵或碳酸铵。

WO98/52564通过在活性成分和肠溶衣之间插入疏水膜以及通过采用碱性物质与活性成分结合，来改善苯并咪唑颗粒稳定性。

现有技术中也有两篇文献，它们涉及不溶于胃液、非微粒形式并含有疏水性物质的质子泵抑制剂制剂。