[发明专利]新型8A－和9A－15－元内酰胺

说明书

本发明的技术领域

A61K 31/70，C07H 17/08技术问题

本发明涉及源于大环内酯类抗生素6-O-甲基-红霉素A的新型15-元8a-和9a-内酰胺，用于制备它们的中间体，它们的制备方法，它们与无机和有机酸的药学可接受的加成盐，它们的水合物，药物组合物的制备方法以及药物组合物用于治疗细菌感染的用途。

现有技术

红霉素A是大环内酯抗生素，它的结构以具有C-9酮和在C-3和C-5位上以糖苷键键接于分子的糖苷配基部分上的两个糖，即L-克拉定糖和D-德糖胺的14-元内酯环为特征(McGuire，Antibiot.Chemother.1952；2：281)。通过C-9酮用盐酸胲加以肟化，通过所获得的9(E)-肟的贝克曼重排作用和通过所形成的6，9-亚氨基醚的还原，获得了9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A，具有15-元氮杂内酯环的第一个半合成大环内酯(Krobrehel G.et al.，US 4,328,334，5/1982)。通过9a-氨基的还原甲基化，合成了阿齐红霉素，新类9a-azalide抗生素的原型(Krobrehel G.et al.，BE 892 357，7/1982)。除了具有还包括革兰氏阴性细菌的广抗微生物谱以外，阿齐红霉素还以长的生物半衰期、迁移到作用位置的特定运输机理和短的治疗时间为特征。阿齐红霉素容易穿透和聚积在人fagocyte细胞的内部，导致对来自军团菌属(Legionella)，衣原体属(Chlamydia)和螺杆菌属(Helicobacter)类的细胞内病原微生物改进的活性。

也已知的是，通过C-6羟基的O-甲基化，获得了克红霉素(6-O-甲基-红霉素A)(Morimoto S.et al.，J.Antibiotics 1984.37，187)。相对于红霉素A，克红霉素在酸性介质中要稳定得多，并表现了对革兰氏阳性细菌菌株改进的体外活性(Kirst H.A.et al.，Antimicrobial Agents and Chemother.，1989，1419)。

通过对14-元大环内酯的最近研究，已经发现了新型大环内酯抗生素ketolide，它的结构以3-酮基代替中性糖，L-克拉定糖为特征(Agouridas C.Et al.，EP596802A1 5/1994；Le Martret O.，FR2697524 A1 5/94)。Ketolide表现了对MLS(大环内酯、lincosamide和链阳性菌素)诱导的抗性生物体的显著改进的体外活性(Jamjian C.，Antimicrob.Agents Chemother.，1997，41，485)。

还已经描述了的是，通过6-O-甲基-红霉素A9(E)-和9(Z)-肟的贝克曼重排作用，所获8a-和9-a内酰胺的克拉定糖的水解，德糖胺的2’-羟基的保护，酰化反应，3-羟基的氧化和去保护，由6-O-甲基-红霉素A类获得了15-元8a-和9a-ketolide(Lazarevski G.et al.，PCT/HR 99/00004，4/99)。

根据已知和确定的现有技术，属于本发明目的的源于6-O-甲基-红霉素A类的新型15-元8a-和9a-内酰胺，它们与有机或无机酸的药学可接受的加成盐，它们的水合物，制备它们的方法及中间体和它们的制备方法，以及作为药物制剂的用途迄今为止还没有描述过。本发明的目的是6-O-甲基-红霉素A 8a-和9a-内酰胺的11，12-取代衍生物和它们的3-羟基和3-酮衍生物的制备方法。本发明的另一个目的是6-O-甲基-红霉素A 8a-和9a-内酰胺的3-酰基衍生物和11，12-取代的6-O-甲基-红霉素A 8a-和9a-内酰胺的3-酰基衍生物。本发明的新型15-元8a-和9a-内酰胺是用于处理革兰氏阳性和革兰氏阴性敏感抗性菌株的有潜力的抗生素。

技术问题用实例来进行的描述

源于6-O-甲基-红霉素A类的通式(I)的新型15-元8a-和9a-内酰胺：它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐和它们的水合物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R¹代表OH基，结构式(II)的L-克拉定糖基：或者R¹代表结构式(III)的基团，