[发明专利]用作p38激酶抑制剂的吲哚类型的衍生物

说明书

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2000年5月9日递交的U.S.系列号(代理人档案号21900-30290.20)和1999年9月7日递交的U.S.系列号60/154,594的优先权。根据35 U.S.C.§120，要求1999年5月21日递交的U.S.系列号09/316,761的优先权。这些申请的内容全文引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及对与激酶p38-α活性增强有关的各种疾病的治疗。更具体地讲，本发明涉及可用于这些方法的化合物，该化合物涉及与哌嗪或哌啶类型部分偶联的吲哚类型的衍生物。

背景技术

已发现有多种慢性和急性病症与炎性反应的紊乱有关。有多种细胞因子参与该反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF。这些细胞因子在炎症调节中的活性似乎至少部分依赖于一种在细胞信号传导途径中的酶的激活，该酶是MAP激酶家族中的一员，通常被称为p38或CSBP和RK。该激酶在受到生理化学应激的刺激、用脂多糖或致炎细胞因子例如IL-1和TNF处理后，通过双重磷酸化作用被激活。因此，p38激酶活性的抑制剂可用作抗炎剂。与纤维增生有关的眼疾病包括伴有增生性玻璃体视网膜病变的视网膜复置手术、伴有人工晶状体植入的白内障摘除术以及青光眼引流手术后。

PCT申请WO98/06715、WO98/07425和WO96/40143(这些申请均引入本文作为参考)描述了p38激酶抑制剂和各种疾病之间的关系。如这些申请中所述，p38激酶的抑制剂可用于治疗与慢性炎症有关的各种疾病。这些申请中列举了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节病症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤例如神经创伤和局部缺血、牛皮癣、再狭窄、脑型疟、慢性肺炎、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病例如骨质疏松症、移植物-抗-宿主反应、节段性回肠炎、包括炎性肠疾病(IBD)的溃疡性结肠炎，和pyresis。上述PCT申请公开了用作p38激酶抑制剂的化合物，并称这些化合物可用于治疗这些疾病。这些化合物是在3-或4-位被通过羧酰胺键连接的哌嗪环取代的咪唑或吲哚化合物。在WO97/26252中描述了用作杀虫剂的哌嗪与吲哚的共轭物的化合物，该申请也引入本文作为参考。

在PCT公开WO00/12074(2000年3月9日公开)中记载了某些抑制p38-α激酶的芳酰基/苯基-取代的哌嗪和哌啶。此外，在PCT公开号WO99/61426(1999年12月2日公开)中记载了抑制该酶的吲哚基取代的哌啶和哌嗪。在PCT/US00/07934(2000年3月24日递交)中记载了用作p38-α抑制剂的哌啶和哌嗪的carbolene衍生物。

上述专利均未描述对可以特异性地抑制p38-α的本文所述的吲哚衍生物。

发明内容

本发明涉及用于治疗以增强的p38-α活性为特征的疾病的方法和化合物。这些疾病包括以下将会进一步描述的炎症、增生性疾病和某些心血管异常以及早老性痴呆。

业已发现，本发明的化合物可抑制p38激酶，特别是其α-同种型，因此，可用于治疗由这些活性介导的疾病。本发明的化合物是下式化合物和其可药用盐或其药物组合物：

其中

表示单键或双键；

Z²之一为CA或CR⁸A，另一个为CR¹、CR¹₂、NR⁶或N，其中，各R¹、R⁶和R⁸彼此独立地为氢或不干扰的取代基；

A为-W_i-COX_jY，其中，Y为COR²或其等排物，R²为氢或不干扰的取代基，各W和X为2-6的间隔基，各i和j彼此独立地为0或1；

Z³为NR⁷或O；

各R³彼此独立地为不干扰的取代基；

n为0-3；

各L¹和L²为连接基；

各R⁴彼此独立地为不干扰的取代基；

m为0-4；

Z¹为CR⁵或N，其中，R⁵为氢或不干扰的取代基；