[发明专利]作为毒素结合剂和抗菌试剂的阴离子聚合物

说明书

相关的申请

这项申请要求2000年4月3日提交的美国专利申请第09/541,268号的优先权和1999年5月13日提交的临时专利申请第60/133,975号的权益，在此通过引证将其各项内容完整地并入。

本发明的现有技术

许多病原体产生对宿主生物体有害的、在某些情况下甚至致死的毒素。病原体产生的毒素可以被分成两个一般的类别，外毒素和内毒素。

外毒素通常是蛋白质或多肽。这些由病原体分泌的毒素可以在宿主体内移动并且在宿主的某些远离感染部位的区域引起损害。与外毒素相关联的症状变化相当大，其中包括溶血、身体组织休克、破坏白细胞、呕吐、麻痹和腹泻。

肠毒素是在小肠上起作用并引起往肠腔中大量分泌流体从而导致腹泻的外毒素。肠毒素是由包括引起生物体食物中毒的金黄色酿脓葡萄球菌、产气荚膜梭菌和蜡样芽胞杆菌在内的各种细菌和肠病原体(霍乱孤菌、大肠埃舍利希氏杆菌和肠炎沙门氏菌)产生的。

内毒素是在革兰氏阴性细菌的细胞壁的外层中发现的脂多糖/脂蛋白。这些脂多糖被结合在细胞膜上并且在细胞溶解时被释放。与内毒素的释放相关联的症状包括发烧、腹泻和呕吐。具体地说，内毒素刺激宿主细胞，释放影响调节体温的大脑区域的蛋白质——内生热原质。除了发烧、腹泻和呕吐之外，动物宿主可能经历淋巴细胞、白血球和血小板数字的迅速减少，并且进入一般的炎性状态。

虽然内毒素的毒性比外毒素小，但是大剂量的内毒素通常可能通过出血性休克和组织坏疽引起死亡。产生内毒素的细菌的例子包括埃舍利希氏杆菌属、志贺氏杆菌属和沙门氏菌属的细菌，尤其是沙门氏菌属的细菌。

在一些情况下，外毒素引起的疾病可以通过给患者服用抗毒素得到治疗。抗毒素包括来自已通过注射类毒素(毒素的无毒衍生物)获得免疫力的动物(通常是马)的血清的毒素抗体。但是抗毒素的效果是有限的，因为毒素被细胞迅速吸收，变成抗毒素无法得到的。此外，患者的免疫系统可能对抗毒素中存在的外来的蛋白质作出反应，从而出现被称作血清病的状态。

难辩梭菌已成为在医院和长期护理机构中最常见的医院获得的生物体之一。这种生物体通常使正常的肠内菌丛由于服用广谱抗菌素已被破坏的患者感染疾病。与感染相关联的腹泻和有炎症的大肠炎代表将导致发病率和死亡率增加和平均延长大约3星期住院时间的严重的内科/外科并发症。这对于最有可能出现感染症状的患有严重的潜在疾病的老年人和患者尤其是真实的。与难辩梭菌相关联的腹泻(CDAN)代表医疗保健体系主要的经济负担，保守的估计为每年3-6美元，超出了在美国一个人的医疗费用。

目前，CDAN的治疗方法是不妥当的。这样的治疗方法包括停用引起CDAN的抗菌素，以表明和允许正常的结肠菌丛尽可能地迅速恢复。但是，在大多数情况下，这是不充分的，而且另一种抗菌素(灭滴灵或万古霉素)仍然被用于杀灭难辩梭菌生物体。用灭滴灵时症状的改善是缓慢的，通常要花费4～8天。另外，因为灭滴灵由于根除来自肠子的大部分的厌氧微生物也改变正常的菌丛，所以20％被治疗的患者通常在停止治疗的1至2星期内复发或再次发生CDAD。在CDAD严重或再次发生的情况下，可以使用万古霉素。但是，这种药有类似于灭滴灵的复发率，而且有可能引起选择抗多种药物的肠球菌和葡萄球菌的不需要的副作用。腹泻和大肠炎是难辩梭菌毒素A和B引起的肠内损伤和炎症的直接后果。难辩梭菌产生的毒素A和B损害肠粘膜并且是对有炎症的大肠炎负有责任的病原体。当前，没有一种治疗方法可以用来抑制难辩梭菌产生的对导致腹泻和大肠炎的肠损伤和炎症负有责任的细菌毒素。能够抑制毒素A和B的药物对于CDAD的治疗是最符合逻辑的途径。

因此，需要一种大幅度减少或消除上述问题的用来治疗以毒素作为媒介的疾病的改进方法。

本发明的概述

这项发明涉及通过给动物(例如，人)服用有效治疗剂量的有众多酸性官能团侧基直接或通过间隔基附着到聚合物主链上的聚合物抑制动物体内毒素的方法。间隔基基团可以具有在从0到大约20个原子的范围内变化的长度。毒素通常是致病的微生物(例如，细菌)分泌的外毒素。在优选的实施方案中，聚合物本质上是没有酸酐的。

在另一个实施方案中，这项发明涉及包含阴离子聚合物的药物组合物和用来治疗哺乳动物(尤其是人群)中的CDAD和其它与抗菌素相关联的腹泻(AAD)的方法。本发明的治疗组合物优选使难辩梭菌产生的两种毒素A和B失去活性并且在作为一次性治疗被单独使用时或者作为协同治疗与抗菌素(例如，灭滴灵和万古霉素)一起使用时在防止CDAD的发展(预防性治疗)以及CDAD的再次发生和复发方面是非常有效的。