[发明专利]玻璃体内给药的用于治疗或预防眼科疾病的药剂

说明书

发明领域

本发明广义上涉及药物制剂和医学治疗方法，特别是单独或彼此(或与其它药剂)合用的用于治疗或预防某些眼科疾病的药剂(即脲或脲类衍生物、非甾类抗炎药(NSAIDS)和抗代谢药物)。

                      发明背景

A.新血管形成

新血管形成(或血管发生)是机体组织内形成新血管的一种过程。正常的新血管形成是机体生成和维持循环系统的小血管的生理过程。然而，病理性或医原性新血管形成是非生理学过程，通过该过程在机体组织内或肿瘤内形成异常的血管网络，导致某些疾病、创伤或其它外科病。

眼组织内发生病理性新血管形成是某些眼科疾病造成的，例如糖尿病型视网膜病、增生性玻璃体-视网膜病、角膜新血管形成、虹膜发红和眼组织局部缺血引起的疾病(例如中央视网膜静脉的闭塞、中央视网膜动脉的闭塞、某些炎症等)。另外，在那些中断了眼组织的正常供血或引起称为“成纤维细胞”的细胞局部增生的眼科外科手术后可能会发生医原性新血管形成。与不期望的术后新血管形成有关的眼科手术的实例包括青光眼过滤手术和移植术。

多种药物和药剂(例如甾类、非甾类抗炎药(NSAIDS)、肝素、鱼精蛋白、骨化三醇、抗生素、血小板反应蛋白片段、成纤维细胞生长因子的单克隆抗体)均可用来治疗或预防眼的前段的新血管形成。迄今为止没有利用非甾类抗炎药治疗眼的后段的新血管形成。

此外，激光外科术业已被用于切除或破坏视网膜或视网膜上膜中发育的新血管网络。然而，这些眼部新血管的现有疗法却很少完全有效和/或与副作用有关。例如，利用糖皮质激素或其它制管甾类化合物治疗前房(例如角膜新血管形成、虹膜发红)和/或其它眼组织的新血管形成，但这种甾类化合物疗法与副作用有关，例如眼内压升高。参见：Kitazawa，Increased Intraocular Pressure Induced by Corticosteroids，American Journal of Ophthalmology，Vol.82，Pg.492-493(1976)。

B.玻璃体内出血和玻璃体液化和/或玻璃体摘出术之前后玻璃体剥离或脱离的需要：

在包括人体的许多哺乳动物中，“玻璃体”是指眼的后部并且占晶状体后眼球腔的约五分之四。玻璃体是由凝胶状物质形成，称作玻璃体液。正常人眼的玻璃体液是由约99％的水和1％大分子组成；所述大分子包括胶原、透明质酸、可溶性糖蛋白、糖和其它低分子量代谢产物。

视网膜基本上是一个神经组织层，其覆盖在一部分的后段内壁上—与玻璃体的后面对合。视网膜被称作脉络层的细胞包绕。视网膜可以分为a)视觉部分，参与视觉机理，和b)非视觉部分，其不参与视觉机理。视网膜的视觉部分包含视网膜杆和视网膜锥，它们是视觉的有效器官。许多动脉和静脉从其中央进入视网膜，并且向表面展开以便提供视网膜的血液循环。

玻璃体的后部分直接接触视网膜。原纤维条的网络从视网膜伸出并且散布或插入到玻璃体内，由此使玻璃体附着于视网膜。

糖尿病型视网膜病、创伤和其它眼科疾病有时会导致视网膜血管的破裂或泄漏，致使血流到眼睛的玻璃体液中(即“玻璃体内出血”)。这种玻璃体内出血通常表现为玻璃体液的模糊或浑浊化。

玻璃体内出血有时但不总是伴随着视网膜断裂或脱离。在玻璃体内出血伴随视网膜撕裂或脱离的情况中，重要的是应迅速诊断和手术修复这种视网膜断裂或脱离。迅速诊断出和修复视网膜断裂或脱离的失败可能导致断裂或脱离区域中的视网膜的光感受器细胞坏死。这种视网膜的光感受器细胞的坏死导致视觉的丧失。此外，长时间持续不修复视网膜的脱离可能进一步造成视网膜内持续和/或出血位置的纤维性组织形成。

修复视网膜断裂或脱离所采用的典型外科手术需要外科医生能够透过玻璃体液看见视网膜的损伤区域(即“视网膜的穿玻璃体观察”)。当发生玻璃体内出血时，玻璃体内存在的出血可以导致玻璃体变浑浊，妨碍外科医生透过玻璃体看见视网膜。这种玻璃体的出血性浑浊可能需要6-12个月或更长的时间才能够充分澄清，容许视网膜的穿玻璃体观察。然而，鉴于可能导致视网膜撕裂或脱离的诊断或治疗延迟的潜在并发症，一般不希望等候到发生出血的自然澄清。

此外，甚至当玻璃体内出血未伴随视网膜撕裂或脱离时，常常难以查证未出现视网膜撕裂或脱离，因为玻璃体的出现性浑浊妨碍内科医生进行视网膜的常规眼底镜检查。此外，玻璃体内出现的存在可以显著损害患者感染眼睛的视觉，并且将持续如此直至持续基本上或完全澄清。