[发明专利]具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物

说明书

技术背景

本发明涉及对烟碱性乙酰胆碱受体显示亲和作用并能激活该受体的化合物。本发明化合物用于预防或治疗神经机能退化性疾病，如阿尔滋海默氏病和帕金森氏病，痴呆如脑血管痴呆，运动共济失调，如Tourette氏病，慢性脑梗塞阶段的神经官能症，神经病和精神疾病，如焦虑症和精神分裂症，以及由脑损伤引起的脑功能失调。

背景领域

广泛认为烟碱具有多种药理作用。这些作用包括，如，对中枢神经系统具有胆碱能神经激活作用，如促进乙酰胆碱释放[De Sarno P.& Giacobini E.，J.Neurosci.Res.，22，194-200(1984)]，另外，对单胺能神经系统具有激活作用[Levin E.D.& Simon B.B.，Psychopharmacology，138，217-230(1998)]。

也有报导烟碱具有多种非常有用的改进脑功能作用，如增加脑血流量和脑中葡萄糖的吸收率[Decker M.W.等，Life Sci.，56，545-570(1995)]。

也有报道烟碱能抑制β-肽的淀粉状蛋白形成，据认为该蛋白是阿尔滋海默氏病中神经细胞死亡的原因[Salomon A.R.等，Biochemistry，35，13568-13578(1996)]，并且烟碱对β-淀粉状蛋白(Aβ)诱发的神经细胞死亡具有细胞保护作用[Kihara T.等，Ann.Neurol.，42，156-163(1997)]。最近研究表明烟碱可作为结肠炎的治疗药物[Sandborn W.J.等，Ann.Intern.Med.，126，364(1997)]。

另一方面，了解到在阿尔滋海默氏病患者中，乙酰胆碱能神经元的退化改变，该神经元是所知的其中一种决定认知力的重要神经系统，因此，大脑皮层和海马中的烟碱性乙酰胆碱受体显著降低[Nordberg A.等，J.Neurosci.Res.，31，103-111(1992)]。

据报道存在这种可能性，即通过烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或调节剂激活烟碱性乙酰胆碱受体，恢复乙酰胆碱神经系统的功能来治疗阿尔滋海默氏病[Newhouse P.A.等，Psychopharmacology，95，171-175(1988)]。

烟碱性乙酰胆碱受体属于由5个亚单位组成的离子通道神经递质受体。即，激动剂如乙酰胆碱、烟碱等与受体结合激活并打开其通道，因此引起细胞外阳离子(如钠离子)的内向流量而激动细胞[GalziJ.L.& Changeux J.P.，Neuropharmacology，34，563-582(1995)]。以上提到的激动剂如乙酰胆碱、烟碱等通过与称之为激动剂结合部位的α亚单位中存在的特定位置结合而呈现作用。

另一方面，已知可通过加强乙酰胆碱的作用激活细胞的化合物(如加兰他敏等)对烟碱性乙酰胆碱受体无直接的激活作用。这些化合物通过与激动剂结合位置明显不同的变构位置呈现作用[SchrattenholzA.等，Mol.Pharmacol.，49，1-6(1996)]。

以上提出的能间接激活烟碱性乙酰胆碱受体的化合物被称为调节剂，期望其作为有实效的药物用于治疗各种神经性疾病[Lin N.-H &Meyer M.D.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，991-1015(1998)]。

本说明书中的这些定义中使用该术语“激动剂”和“调节剂”。

确信烟碱性乙酰胆碱受体不仅参与阿尔滋海默氏病，还参与神经变性疾病如帕金森氏病以及多种神经官能症和精神病，如痴呆、焦虑症、精神分裂症等[Barrantes F.J.，The Nicotic AcetycholineReceptor，ed.Barrantes F.J.，Springer，1997，p 175-212；Lena C.&Changeux J.-P.，J.Physiol.(Paris)，92，63-74(1998)]。