[发明专利]鞘氨基醇碱衍生物和其用途

说明书

                    发明领域

本发明涉及局部施用领域，特别是鞘氨基醇碱(sphingoidbase)衍生物的局部施用。

                    发明背景

鞘氨基醇碱如鞘氨醇公知是皮肤细胞分化和增殖有效的效应器，通过干扰基本的生物化学细胞过程来进行(Hannun，Y.A.和Bell，R.M.(1989)，Science 243，500-507)。例如，游离的鞘氨醇抑制蛋白激酶C的活性，从而在信号转导和细胞分裂调节中起关键作用(Hannun，Y.A.等人(1986)，J.Biol.Chem.261，12604-12609)。游离鞘氨醇的作用在表皮细胞增殖的调节中是重要因素，以便平衡细胞由皮肤表面损失的速率(Downing，D.T.(1992)J.Lipid Res.，33，301-313)。此外，已经介绍了鞘氨基醇碱其它的生物活性，例如抗菌活性(Bibel，D.E.等人.(1992)，J.Invest.Dermatol.98，269-273)。

由于它们对皮肤细胞分化和增殖的作用和抗菌活性，鞘氨基醇碱可以作为活性成分包含在各种化妆组合物中。例如，已经介绍鞘氨醇适于治疗有关皮肤的各种异常和疾病，例如干皮病、皮肤干燥症和牛皮癣。鞘氨醇也可保护皮肤抵抗各种有害的或者不希望的作用，例如UV光和皮肤老化作用。尤其，鞘氨基醇碱已经被包括在局疗组合物中作为抗炎剂或抗菌剂(WO98/49999)。

鞘氨基醇碱的缺点是在含水环境中它们的难溶性。这种现象妨碍了这些化合物在含水制剂的使用。例如，为了显示有效的抗菌活性，使鞘氨基醇碱溶于含水制剂是重要的。

                      发明描述

本发明公开了鞘氨基醇碱的衍生物，它们比其游离碱对应物具有显著升高的在水中的溶解度。因而，这些鞘氨基醇碱衍生物当其制备成含水组合物质时显示令人惊奇地改善的功效，

本发明的鞘氨基醇碱衍生是鞘氨基醇碱的盐。

按照本发明，鞘氨基醇碱的盐的阴离子源自任何适当的酸。在那方面，适当的酸定义为一种酸，它在适当溶剂中与鞘氨基醇碱一起混合，产生一种在含水介质具有升高的溶解度的盐，与鞘氨基醇碱本身的溶解度相比较而言。

在本发明的一项实施方案中，这种酸是一种本身在局部施用中可具有疗效的酸。

在本发明的一项实施方案中，该酸是一种能够释放鞘氨基醇碱至化妆或药物组合物的水相的亲水酸。

优选地，该酸是亲水有机酸，例如α-羟基链烷酸、β-羟基链烷酸、α，β-二羟基链烷酸、链烷二酸或无机酸。亲水有机酸更优选的例子是乳酸、羟基乙酸(glycolic acid)、苹果酸、丙酮酸、琥珀酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸和/或焦谷氨酸(吡咯烷酮羧酸)。更优选的无机酸的例子是盐酸、硝酸和/或磷酸。

在本发明的另一项实施方案中，该酸是亲脂有机酸，这样以致于与鞘氨基醇碱的组合提高了亲脂酸以及鞘氨基醇碱的疗效。

本发明的鞘氨基醇碱可如下制备。在适当的有机溶剂中溶解鞘氨基醇碱，其中加入至少一当量的适当的酸。通常，酸的加入会导致pH下降至少大约3个单位。可以理解，pH的最终值会取决于采用的酸。鞘氨基醇碱在有机溶剂中的溶解优选在升高的温度产生，例如50℃至70℃。冷却混合物时，鞘氨基醇碱盐会沉淀。通过过滤和可任选以溶剂洗涤，优选与制备盐所用相同的溶剂，从反应混合物中回收结晶沉淀物。

适合的有机溶剂优选其中最终产物，即鞘氨基醇碱盐是不溶的溶剂。适合的有机溶剂，例如是乙醇或甲基异丁基酮。

在本发明的一项实施方案中，鞘氨基醇碱盐用作另一鞘氨基醇碱盐制备的原料化合物。

本发明的鞘氨基醇碱盐在它们使用之前制备是必要的，例如它们包含在局部组合物中。额外含有以上定义的一种或多种酸的阴离子的局部组合物中游离鞘氨基醇碱的包含物不会引起溶解度升高和/或疗效增高。

本发明的鞘氨基醇碱盐优选为鞘氨基醇碱鞘氨醇、二氢鞘氨醇或植物鞘氨醇的盐。更优选地，鞘氨基醇碱盐是植物鞘氨醇盐。