[发明专利]不孕症的治疗

说明书

发明领域

本发明涉及一种体外受精(以下称IVF)的改良方法。

发明背景

自从1987年首例IVF孕妇分娩以来，该方法已经导致了数以千计的孕妇，并为不孕夫妇的研究和治疗开辟了一个广阔的新前沿领域。不过，今天仍有很大必要改良不孕症治疗模式。据推测大约七分之一夫妇存在低生育力或不孕问题。

人卵母细胞的IVF已经常规地应用于女性和男性低生育力的治疗。标准的IVF治疗包括给女性患者长期的激素刺激，如30天，该治疗开始时用促性腺激素释放激素(以下称GnRH)来抑制患者自己的促卵泡激素(以下称FSH)和促黄体激素(以下称LH)，随后注射外源促性腺激素，如FSH和/或LH，以保证多个排卵前卵泡的发育和排卵之前多个体内成熟的卵母细胞的吸出。吸出的卵母细胞随后在体外受精并培养，一般培养3天后，在4-8细胞期转移回子宫。优化和简化该程序的努力一直不断。但是应用当前的治疗模式，总体怀孕率不能明显地提高约20％左右。在一次欧洲IVF患者的大调查中发现，从每个患者吸出的11.5个卵母细胞中有7.2个卵母细胞在受精前即刻经历了减数分裂的恢复，仅4.3个卵母细胞受精，受精后体外培养时只有2.2个卵母细胞达到8细胞胚期(ESHRE，Edinburgh，1997)。

由于当今人工胚胎质量极不可预测，必须转移多于一个胚以获得合理的成功机会。因此，转移2-3个胚(在某些国家高达5个胚)很常见，这样带来很大的多孕副作用，如极大不适和给患者及孩子带来风险。而且，据估算，因多生(如双胎和三胎等)增加的卫生保健费用超过整个IVF费用。

因此，目前的治疗存在几个缺点，4个最明显的是：

1.注射促性腺激素具有卵巢刺激过度的危险，这是一种潜在的需要住院治疗的致命状况，

2.多孕(分别是双胎和三胎正常频率的50-1,000倍)，

3.存在大量的患者群体由于例如多囊卵巢综合症和许多糖尿病而不能承受目前的方法，以及

4.潜在的长期癌症风险。

另外，还有体重增加、肿胀、恶心、呕吐、情绪易变和其它不适，以及患者不愿给自己注射等缺点。

据WO 96/00235，某些甾醇类衍生物能用来调节减数分裂。其中之一的例子是4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14，24-三烯-3β-醇(此后称FF-MAS)。

本文中，术语MAS化合物指介导卵母细胞减数分裂的化合物。更具体地，MAS化合物是在下面实施例1试验中所述的这样一些化合物，具有一定比例的比对照组明显高的生发泡破裂(此后称GVB)。优选的MAS化合物应具有一定比例的GVB，至少是50％，优选地至少80％。

MAS化合物的实施例在WO 96/00235、96/27658、97/00884、98/28323、98/54965和98/55498中已提到，更具体地为其中专利权利要求1中所述的那些。

在WO 95/000265中，一些潜在的减数分裂调节剂在未成年雌性小鼠上已作试验。在受试动物断颈处死前48小时，它们单次注射包含FSH(20IU)和LH(20IU)的人绝经促性腺激素。移出卵巢，置于次黄嘌呤培养基且使之不含(freed)外源组织。然后，从卵泡中穿刺取出卵母细胞，从丘细胞游离，培养于包含减数分裂调节性衍生物的培养基中。

当前，尽管有巨大兴趣和临床努力，体外成熟在人类中已证明很不成功。

本发明的一个目标是治疗人类不孕症。

本发明的另一个目标是改善人卵母细胞的成熟。

本发明的另一个目标是改善核、胞浆和/或膜卵母细胞成熟的同步。

本发明的另一个目标是改善卵母细胞的受精。

本发明的另一个目标是通过人体外成熟及受精来提高卵母细胞的植入率。

本发明的另一个目标是减少人前成胚(preembryo)染色体异常(非整倍体)的发生率。

本发明的另一个目标是提高人前成胚的分裂速率。

本发明的另一个目标是提高人前成胚的质量。

发明概述

现在惊奇的地发现，如果在进行体外受精的通常方法期间加入MAS化合物可明显改善IVF，其中人们原本预期在体内发生成熟。

简言之，本发明涉及一种人类体外受精的方法。其中，妇女在连续的30天期间内用下丘脑激素和/或垂体激素或其激动剂或拮抗剂或其活性衍生物进行治疗，其后取出卵母细胞并活化最终成熟，或接触MAS化合物以体外同步化卵母细胞成熟。本发明的优选实施方案见下文权利要求中所述。发明详述

参照女性月经周期，实施本发明治疗的一个方法如下：