[发明专利]抗炎吲哚衍生物

说明书

本发明涉及化学化合物，这些化合物的制备以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗尤其是在治疗炎症中的应用。

MCP-1是介导白细胞趋化性和活化的促长细胞因子趋化因子家族的一员。MCP-1是C-C趋化因子，该趋化因子是已知的最有效的和选择性的T-细胞和单核细胞化学引诱物和活化剂之一。MCP-1与包括类风湿关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、再狭窄(国际专利申请(International Patent Application)WO94/09128)、肺泡炎(Jonesetal.，1992，J.Immunol.，149，2147)及哮喘的许多炎症的病理生理学有关。被认为MCP-1在病理过程中起作用的其它疾病是动脉粥样硬化(例如Koch et al.，1992，J.Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran et al.，1996，J.DermatologicalScience，13，228-236)、迟发型皮肤过敏反应、炎性肠疾病(Grimmetal.，1996，J.Leukocyte Biol.，59，804-812)、多发性硬化症和脑损伤(Bermanetal.，1996，J.Immunol.，156，3017-3023)。MCP-1抑制剂可能对治疗中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排异也有用。

MCP-1通过MCP-1受体(又称CCR2受体)起作用。MCP-2和MCP-3至少也可部分通过MCP-1受体起作用。因此在本说明书中，当提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1调节作用”时，如果MCP-2和/或MCP-3通过MCP-1受体起作用，这包括MCP-2和/或MCP-3介导的抑制或拮抗作用。

共同未决的国际专利申请Nos.PCT/GB98/02340和PCT/GB98/02341描述并要求保护基于吲哚环结构的化合物基团，这些化合物是MCP-1抑制剂并因此用于治疗中。

USP5051442，WO9312780，EP-483881描述了某些吲哚衍生物作为NMDA拮抗剂的应用，其它吲哚及其作为白细胞三烯生物合成抑制剂的应用描述于，例如EP-A-275-667，EP-A-419049和USP 5,190,968中。

最近，WO99/33800描述了各种用作因子XA抑制剂的吲哚衍生物。

申请人发现，吲哚环4-位的某些取代，对于治疗上用作MCP-1抑制剂产生有利的效果。

本发明提供式(I)化合物其中

X为CH₂或SO₂

R¹为任意取代的芳基或杂芳基环：

R²为羧基、氰基、-C(O)CH₂OH、-CONHR⁸、-SO₂NHR⁹、四唑-5-基、SO₃H，或式(VI)基团其中R⁸选自氢、烷基、芳基、氰基、羟基、-SO₂R¹²其中R¹²为烷基，芳基，杂芳基，或卤代烷基、或R⁸为基团-(CHR¹³)_r-COOH，其中r为1～3的整数并且每一基团R¹³独立选自氢或烷基；R⁹为氢、烷基、任意取代的芳基，如任意取代的苯基或任意取代的杂芳基，如5或6员杂芳基，或基团COR¹⁴，其中R¹⁴为烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；R¹⁰和R¹¹独立选自氢或烷基，特别是C_1-4烷基；

R³为氢、官能团、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烷氧基、任意取代的环烷基；

R⁴为基团OR¹⁵或S(O)_qR¹⁵，其中q为0、1或2以及R¹⁵为取代的含氢烷基；以及

R⁵、R⁶和R⁷独立选自氢、官能团或任意取代的烃基或任意取代的杂环基。