[发明专利]制备(5R)－甲氨基－5,6－二氢－4H－咪唑并[4,5,1－ij]喹啉－2(1H)－酮的方法

说明书

发明背景

1.本发明的技术领域

本发明涉及生产药物上有用的化合物(5R)-甲氨基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)的方法和中间体。

2.相关技术描述

美国专利5,273,975公开了一类物质，包括(5R)-甲氨基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮。(5R)-甲氨基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)可通过美国专利5,273,975公开的方法制备。

美国专利5,652,245公开了生产与美国专利5,273,975的那些相似的杂环胺的方法。此外，它还公开了一种方法，该方法可被用于制备(5R)-甲氨基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)。

发明概述

公开了式(II)的三环化合物，其中，R_N选自下组基：

(A)φ-CH₂-，其中，苯基任选被1或2个下列基取代：(1)C₁-C₄烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C₁-C₄烷基，

(B)R_N1-CH₂-O-CH₂-，其中，R_N1选自下组基：

(1)φ-，任选被下列基取代：(a)C₁-C₄烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C₁-C₄烷氧基，

(2)(CH₃)₃Si-CH₂-，

(3)R_N2-O-CH₂-，其中，R_N2是C₁-C₄烷基，

(4)CH₂＝CH-，

(5)-H，

(6)C₁-C₄烷基；

(C)选自下组的不饱和化合物：(1)CH₂＝CH-CH₂-，(2)CH₃-CH＝CH-CH₂-和(3)φ-CH＝CH-CH₂-。

还公开了式(III)的羟基化合物，其中，R_N如上述定义，而且其中，R_X选自-Br，-Cl和-I。

进一步公开了式(IV)的酯，其中，R_N如上述定义。

另外，还公开了式(V)的羟氨基化合物，其中，R_N如上述定义。

还公开了式(VI)的四环化合物，其中，R_N如上述定义。

发明详述

已知(5R)-甲氨基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)适用作药剂，见美国专利5,273,975。由于该化合物具有对映中心，所以难于制备旋光纯的该化合物。我们可以生产呈外消旋形式的化合物，然后通过已知方法将它拆分。

本发明涉及制备(5R)-甲氨基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)的立体选择性合成方法，它利用非对映体的拆分生产所需的对映体。损失的物质被再循环返回原料(I)。

本发明的方法是相同的，这与利用可变取代基R_N和R_X中的哪一个无关，不同的是如何除去R_N保护基。这是本领域技术人员熟知的。

原料1，2-二氢-4H-咪唑并[5，4，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I)是已知的，见杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，19，837～49(1982)。通过本领域技术人员熟知的方法将未取代的三环酰胺(I)转化为相应的三环酰胺(II)而进行酰胺至取代酰胺的转化。三环酰胺(II)要求酰胺氮原子被R_N保护。适用的R_N基包括：

(A)φ-CH₂-，其中，苯基任选被1或2个下列基取代：