[发明专利]喹啉－4－基衍生物I

说明书

本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的酸加成的盐：

其中

R¹是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷基-氨基、二低级烷基-氨基或卤素；

R²是苯基，它可以任意被低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、氨基、低级烷基-氨基或二低级烷基-氨基所取代、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并二氢吡喃-6-基、萘-2-基、2，3-二氢化茚-5-基(indan-5-y1)、低级烯基-苯基、5，6，7，8-四氢-萘基、2，3-二氢-异氮茚-2-基、1，2，3，4-四氢-萘基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、低级烷基-苯基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基或噻吩-3-基(thiophen-3-y1)；

R³和R⁴彼此独立为氢或低级烷基；

R⁵是氢、低级烷基、-CH₂OH或-CH₂NR⁶R⁷；

R⁶和R⁷彼此独立为氢、低级烷基、-(CH₂)_n-苯基、环烷基、-(CH₂)_m-吗啉基或与N-原子一起形成带有4-6个C-原子的饱和的环；

n为0-3；

m为2或3；

X是-NR⁸-或-O-；或

X和R⁵一起形成＞N(CH₂)₂-；或

X和R⁵一起形成＞N(CH₂)₃-；且

R⁸是氢或低级烷基。

通式Ⅰ化合物中不包含的是下列特殊的化合物，在印度化学杂志(Indian Journal of Chemistry)，Vol．35B，1996，871-873中描述了它们且它们具有抗菌活性。

(6-氯-2-苯基-4-喹啉基(quinolinyl))-(+)-2-氨基丁醇；

(6-甲基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇；

(6-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇；和

(8-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)-(+)-2-氨基丁醇。

通式Ⅰ的化合物及其盐显示出有价值的治疗特性的特征。本发明的化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型选择性阻断剂，它们在调制神经元活性和可塑性方面起关键作用，这种作用使得它们在介导构成CNS发展以及学习和记忆形成的基础的过程方面成为主要参与者。

在急性和慢性形式的神经变性的病理条件下，超度激活NMDA受体是引发神经元细胞死亡的关键所在。NMDA受体由来自两种亚单位家族即来源于不同基因的NR-1(8个不同剪接变体)和NR-2(A至D)的成员组成。来自这两种亚单位家族的成员在不同大脑区域中表现出不同的分布。NR-1成员与不同NR-2亚单位的异数结合导致NMDA受体显示出不同的药物特性。NMDA受体亚型特异性阻断剂的可能的治疗适应证包括：例如由中风和脑损伤导致的急性形式的神经变性和诸如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)这样慢性形式的神经变性以及与细菌或病毒感染相关的神经变性；此外还包括慢性和急性疼痛。

本发明的目的是提供通式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的酸加成的盐、通式Ⅰ的化合物及其盐的制备方法、含有通式Ⅰ化合物或其药物上可接受的酸加成的盐的药物、这类药物的制备方法和通式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐分别在控制或预防疾病特别是称作早期类型的疾病和紊乱以及用于制备相应药物方面的用途。

本发明包括外消旋混合物和所有其相应的对映体。

本说明书中所用的一般性术语的下列定义的使用与所述术语是单独出现还是共同出现无关。

本文所用的术语“低级烷基”指的是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。

术语“卤素”指的是氯、碘、氟和溴。

术语“低级烷氧基”指的是一种基团、其中所述的烷基残基如上述所定义。