[发明专利]一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及吲哚基哌啶类衍生物的合成以及用途。

早老性痴呆(Alzheimer’s disease)是一种多病因参与渐进性脑功能退化疾病，其病因至今仍未有结论性的阐明。但其是一种常见的老年疾病，严重地威胁着老年人的健康，尤其当今社会逐渐老龄化时，这一情况越加严峻，因而引起人们的普遍关注。

目前对早老性痴呆开展药物研究主要有以下几个方面：

1、乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，它竞争性地抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减缓乙酰胆碱的水解，从而增强乙酰胆碱在突触的作用来达到治疗早老性痴呆的目的。

2、从乙酰胆碱前体，如乙酰胆碱磷酸酯等考虑，目的是通过提高体内乙酰胆碱的生物合成供给；

3、从乙酰胆碱释放剂考虑，由于乙酰胆碱释放剂用于突触前，从而增加乙酰胆碱的产生。

4、从受体激动剂考虑，M1受体激动剂，模拟乙酰胆碱而作用于突触后的受体。

5、M2和M4受体激动剂作用于突触前，通过负反馈来调节乙酰胆碱的释放。

6、烟碱类化合物也可增加乙酰胆碱的释放。

目前对早老性痴呆的治疗主要是根据乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，以此作用机制的药物临床应用的有他克林(Tacrine)donepezil等，尚有几十种药物处于临床前的研究或正在作临床研究，从目前的研究分析，这些抑制剂的结构各不相同，没有较明显的构效关系，与本发明相近化合物有以下专利WO 9312085，WO 9307140，EP 562832。

虽然科学家已经对早老性痴呆疾病作了大量研究并取得了较大进展，例他克林及donepezil药物的出现，但它们尚存在有不同的缺陷，他克林对肝脏毒性较大，而donepezil在体内生物剂利用度差，因此对早老性痴呆疾病仍需继续研究寻找出一类新型化合物，开发新一代毒副作用低，疗效高的药物。

本发明目的是寻找一类具有对乙酰胆碱酯酶高选择性抑制作用的吲哚基哌啶类化合物，它可用于治疗早老性痴呆疾病药物中应用。

一类吲哚基哌啶类化合物具有如下的结构通式：

R₁为H、C₁-C₄烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、苄基；

R₂为H、C₁-C₄烷基C₁-C₄烷氧基、氨基、腈基、硝基、羟基；

X为C＝O、C＝N-ORb、S＝O、So₂等，其中Rb为H、C₁-C₄烷基

Y为N-Ra、O、CH₂等、其中Ra为H、C₁-C₄烷基、芳基、苄基、C₁-C₄烷酰基、芳酰基等、m＝1-2、n＝0-4。

上述的结构通式可通过以下步骤制得：

上面反应式为当X＝CO，Y＝NRa或O时，制备化合物I的反应式

上面反应式是用来制备化合物I中当X＝CO、Y＝NRa或O。其中X连接在吲哚环的2或3位，通常连接在2位。其中起始物II可买到或按照文献(Ulf.Pinder，J.Heterocyclic Chem 25，1(1988)等方法制得。IV或参照文献方法制得(Aloke k.D.et al.J.Med.Chem.1996，39(3)，794；HachiroSugimoto，et.al.J.Med.Chem.1990，33，1880-1887)。

如反应式所示，化合物II与氯化试剂在惰性溶剂中反应得酰氯III。反应通常在四氢呋喃(THF)、乙醚(Et₂O)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)等溶剂中进行，所用的氯化试剂有二氯亚砜(SOCl₂)、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等。反应可在-20～40℃之间进行，通常在室温下反应2～24小时。所得的酰氯在惰性溶剂中在碱的存在下与IV反应得到目标产物Ia。所适用的溶剂同上。所用的碱有有机碱如吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺等，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应通常在-40～40℃之间进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。

上面反应式为当X＝CO，Y＝C时，制备化合物I的反应式