[发明专利]细胞毒素分子同细胞结合受体分子的共轭体在审

专利信息
申请号: 201910479778.8 申请日: 2014-11-11
公开(公告)号: CN110279872A 公开(公告)日: 2019-09-27
发明(设计)人: 赵永新;其他发明人请求不公开姓名 申请(专利权)人: 杭州多禧生物科技有限公司
主分类号: A61K47/68 分类号: A61K47/68;A61K38/07;A61K38/08;A61K38/10;A61K38/16;A61P35/00;A61P37/02;A61P31/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 310018 浙江省杭州市杭州经*** 国省代码: 浙江;33
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摘要: 强效细胞毒素分子同细胞结合受体分子构成的共轭体具有分子式(I)结构,其中T,L,m,n,‑‑‑‑‑,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,和R13在文中所定义。此共轭体用来治疗癌症,免疫疾病和传染疾病。
搜索关键词: 共轭体 细胞毒素分子 受体分子 细胞结合 免疫疾病 治疗癌症 传染 疾病
【主权项】:
1.一种具有结构式(I)所示的共轭体、其药用盐或溶剂化物:其中T是细胞结合配体;L是可解离的链接体;是代表L与括号内结构上的原子独立地连接的链接键;n等于1~20;m等于1~10;其中细胞结合配体T选自抗体,单链抗体,可以与目标细胞结合的抗体片段,单克隆抗体,单链单克隆抗体,可以与目标细胞结合的单克隆抗体片段,嵌合抗体,可以与目标细胞结合的嵌合抗体片段,域抗体,可以与目标细胞结合的域抗体片段,adnectin类抗体,DARPins,淋巴因子,激素,维生素,生长因子,集落刺激因子,营养传送分子(转铁蛋白),附着有结合肽、蛋白质、或小分子的白蛋白、聚合物、树枝状大分子、脂质体、纳米粒子、泡馕或(病毒)衣壳;其中可解离的链接体L具有结构式:‑Ww‑(Aa)r‑Vv‑,其中:‑W‑是指延伸体,当氨基酸单元(Aa)存在时,将括号内的部分与Aa连接,或者当Aa不存在时,与V连接,并且W独立地是能自我分解的间隔体,多肽单元,腙键,双硫键,硫醚键,酯或酰胺键;w为0或1;其中Aa独立地是天然或非天然氨基酸单元;r独立地为0至12的整数;(Aa)r代表天然或非天然氨基酸,二肽,三肽,四肽,五肽,六肽,七肽,八肽,九肽,十肽,十一肽或十二肽单元;其中V是间隔体并且独立地是H、O、NH、S、C1‑C8烷基、C2‑C8杂烷基、烯基或炔基、C3‑C8芳基、杂环、碳环、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、杂烷基环烷基或者烷基羰基、或1‑4个氨基酸单元、或(CH2CH2O)r、r为0‑12的整数;v为0、1或2;其中R1、R3和R4独立地为H、C1‑C8烷基;C2~C8杂烷基或杂环;C3‑C8芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、碳环或烷基羰基;R2独立地可缺省,为C1~C8烷基;C2~C8杂烷基或杂环;C3‑C8芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、碳环或烷基羰基;或者R1和R2、R1和R3、R2和R3、或R3和R4形成3~7元的碳环、环烷基、杂环或杂环烷基环;其中Y是N或CH;其中R5、R6、R8和R10独立地为H、或C1‑C4烷基或杂烷基,或者R5和R6形成3~7元的碳环、环烷基、杂环或杂环烷基环;其中R7独立地为H、R14、‑R14C(=O)X1R15或‑R14X1R15;X1是O、S、S‑S、NH或NR14;其中R9独立地是H、‑O‑、‑OR14、‑OC(=O)R14‑、‑OC(=O)NHR14‑、‑OC(=O)R14SSR15‑、OP(=O)(OR14)‑或OR14OP(=O)(OR15);其中R11独立地是H、R14、‑R14C(=O)R16、‑R14X2R16、‑R14C(=O)NHR14,其中X2是‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑N(R14)‑、‑OR14‑、‑SR14‑或‑S(=O)‑R14‑;其中R12独立地是R14、‑OH、‑SH、‑NH2、=NH、=NNH2、‑NH(R14)、‑OR14、‑COR16、C(O)NH2、C(O)NHR14、‑SR14、‑S(=O)R14、‑P(=O)(OR16)2、‑OP(=O)(OR16)2、‑CH2OP(=O)(OR16)2或‑SO2R16;其中R13是C1‑C10烷基、杂烷基、烷基酸、烷基酰胺、烷基胺或Ar;Ar是芳香族或杂芳香族基团,含有4‑10个碳原子,由一个或多个环组成;杂芳基是一个或几个碳原子被杂原子取代的芳香族基团;Ar是其中一个或几个H原子可选地被R17、F、Cl、Br、I、OR16、SR16、NR16R17、N=NR16、N=R16、NR16R17、NO2、SOR16R17、SO2R16、SO3R16、OSO3R16、PR16R17、POR16R17、PO2R16R17、OP(O)(OR17)2、OCH2OP(O)(OR17)2、OC(O)OP(O)(OR17)2、PO(OR16)(OR17)、OP(O)(OR17)OP(O)(OR17)2、OC(O)R17或OC(O)NHR17所取代的芳香族基团;其中R14和R15独立地为C1‑C8烷基;C2~C8烯基、炔基或杂环基;C3‑C8芳基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基、碳环、环烷基、杂芳烷基或烷基羰基、或1‑4个氨基酸单元;其中R16和R17独立地是H、OH、C1‑C8烷基;C2~C8烯基、炔基或杂环基;C3‑C8芳基、环烷基、烷基环烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羰基或C4‑C12糖苷或药用盐;或者R12和R13形成3~7元的碳环、环烷基、杂环或杂环烷基环;此外,(i)R12为H,R10不是H;(ii)当R12和R10均是H时,R1和R3,或R2和R3两个一起不构成为C4‑C7(含4~7个碳)杂环基和杂环烷基等环系基团,(iii)当R12和R10均是H时,并且R1和R3,或R2和R3两个一起构成为C4‑C7(含4~7个碳)杂环基和杂环烷基等环系基团时,则R13是如下的基团:这里Z1是H、CH2OP(O)(OR18)2、C(O)OP(O)(OR18)2、PO(OR18)2、P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2、C(O)R18、C(O)NHR18、SO2(OR18)、C4~C12(含4~12个碳)的糖苷或C1~C8烷基、羧烷基、杂环基;R18是H、C1~C8烷基、羧烷基、杂烷基,C2~C8烯基、炔基、杂环基,或C3~C8芳基、烷基羰基;R19是H、OH、NH2、OSO2(OR18)、XCH2OP(O)(OR18)2、XPO(OR18)2、XC(O)OP(O)(OR18)2、XC(O)R18、XC(O)NHR18、C1~C8烷基、羧烷基、羧酸衍生物,C2~C8烯基、炔基、杂环基,C3~C8芳基、烷基羰基或可以药用的盐;X是O、S、或NH;Y1和Y2分别是N或CH;(iv)当R12和R10均是H,R1和R3,或R2和R3两个一起构成为C4‑C7(含4~7个碳)杂环基和杂环烷基等环系基团时,并且R13是芳香基团时,则R11是如下基团时:其中X2是O、S或N‑R8;R8为H、C1‑C6烷基或杂烷基;R8’和R8”独立地为R8
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