[发明专利]一种高效生产L-脯氨酸的方法在审
| 申请号： | 201910414709.9 | 申请日： | 2019-05-17 |
| 公开（公告）号： | CN110105258A | 公开（公告）日： | 2019-08-09 |
| 发明（设计）人： | 王林 | 申请（专利权）人： | 南通普悦生物医药有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/16 | 分类号： | C07D207/16 |
| 代理公司： | 深圳市科吉华烽知识产权事务所(普通合伙) 44248 | 代理人： | 谢肖雄 |
| 地址： | 226000 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种高效生产L‑脯氨酸的方法，包括以下步骤：焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂、有机溶剂存在下，得到化合物(3R，7aS)‑3‑苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑‑5(3H)‑酮；再经过β‑羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L‑脯氨酸；再溶解与析晶、回温继续溶解、三段式降温，析出L‑脯氨酸晶体。本发明的反应路线短、操作方便，在缺少生物原料的情况下也能合成出目标产物，丰富了L‑脯氨酸的合成来源，增加了L‑羟基脯氨酸的附加值，能够进一步扩展L‑脯氨酸的应用范围。 | ||
| 搜索关键词： | 脯氨酸 高效生产 氧化反应 溶解 催化加氢反应 酸性催化剂 羟基脯氨酸 析出 反应路线 合成来源 焦谷氨酸 目标产物 生物原料 四氢吡咯 有机溶剂 羰基还原 苯甲醛 三段式 苯基 恶唑 回温 析晶 羟基 羰基 合成 应用 | ||
【主权项】：
1.一种高效生产L‑脯氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70～120℃进行缩合脱水反应，反应时间控制在4‑6h，在有机溶剂存在下，得到化合物(3R，7aS)‑3‑苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑‑5(3H)‑酮；S2、将步骤S1中得到的(3R，7aS)‑3‑苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑‑5(3H)‑酮经过β‑羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，β‑羰基氧化反应的温度为‑40～‑50℃，羰基还原的反应时间控制在6‑8h，催化加氢反应的温度控制在3‑4h，得到L‑脯氨酸；S3、溶解与析晶：将L‑脯氨酸粗品原料加入结晶釜中，加入乙醇溶液为溶剂，在结晶釜温度为73～77℃，搅拌转速为200～230r/min条件下溶解L‑脯氨酸，1‑2小时溶解后，降低搅拌转速至150～165r/min，自然降温至55～65℃之后维持5～10min析晶；S4、回温继续溶解：设置结晶釜温度70～75℃，温度回升过程小颗粒不断溶解，大颗粒作为内生晶种，达设置温度后保持8～10min；S5、三段式降温：分段降温，设置结晶釜温度65～70℃，保持3‑5分钟；设置结晶釜温度60～65℃，保持5‑10分钟；设置结晶釜温度55～60℃，保持6‑8分钟，析出L‑脯氨酸晶体；S6、过滤制成品：将经步骤S5得到的L‑脯氨酸晶体常压过滤，真空干燥即可得到精制L‑脯氨酸晶体产品。
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。本发明的反应条件温和，不会产生废气废水、安全环保。使用的碘单质廉价、易得、操作简单、可有效避免贵重金属的使用。
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- 本发明公开一种靶向FΑP‑alpha酶的抗肿瘤化合物，命名为Z‑GP‑丙卡巴肼，所述化合物能被FAP‑alpha酶特异性水解切除二肽部分(Z‑GP)，释放出丙卡巴肼，所述Z‑GP‑丙卡巴肼能显著降低正常细胞的毒性和体内毒性，能在体内外被FAP‑alpha酶特异性水解切除二肽部分(Z‑GP)释放出酶解产物，能显著抑制荷瘤裸鼠体内肿瘤的生长以及降低对非靶器官毒性，从而降低丙卡巴肼作为抗癌药物时具有严重毒副作用的不足，提供一种基于FΑP‑alpha的肿瘤靶向药物。另外，本发明公开一种Z‑GP‑丙卡巴肼的制备方法，所述方法具有反应条件温和、实验步骤简单、收率高、产品纯度高、经济实用等特点。此外，本发明公开了所述Z‑GP‑丙卡巴肼、Z‑GP‑丙卡巴肼的衍生物、Z‑GP‑丙卡巴肼生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
- 一种羟脯氨酸精制方法-201610204085.4
- 赵体金;林俊辉;彭久合 - 天津市敬业精细化工有限公司
- 2016-03-31 - 2019-05-07 - C07D207/16
- 本发明公开一种羟脯氨酸精制方法，将待纯化羟脯氨酸溶解于水中，加入活性炭吸附后的滤液在40～85℃下真空浓缩至原体积5～30％，降温至0～5℃搅拌结晶、真空干燥得纯品，浓缩过程优选釆用连续浓缩冷却结晶方式，本发明基本无三废，母液可多次循环使用，成本低，工艺控制简单，得到的产品纯度高，杂质含量低，确保获得符合质量要求羟脯氨酸产品。
- 一种卡托普利异构体的制备方法-201910034760.7
- 贺新恒;郑忠辉;毕娜娜;郭统山;于磊;贺维昊 - 山东新华制药股份有限公司
- 2019-01-15 - 2019-04-12 - C07D207/16
- 本发明提供了一种卡托普利异构体的制备方法，先将混旋的3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酸拆分成L‑3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酸，再与氯化亚砜反应制备L‑3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰氯(简称L‑酰氯)；L‑酰氯与L‑脯氨酸或D‑脯氨酸反应生成1‑(3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰基)‑脯氨酸(简称游离酸)，游离酸水解脱保护而制得异构体；本发明提供一种的卡托普利异构体制备方法，拆分效果好，得到的异构体光学纯度高；拆分反应时间、温度范围较大，易于控制。
- 一种厄他培南侧链的精制方法-201811431596.5
- 古志国;涂建;罗红梅;熊云 - 江西如益科技发展有限公司
- 2018-11-27 - 2019-04-05 - C07D207/16
- 本发明公开了一种厄他培南侧链的精制方法，包括：(1)在惰性气体保护下，温度低于20℃条件下，将厄他培南侧链初品溶解在水中，调节pH值至8或8以上；(2)加入有机溶剂萃取杂质；(3)调节pH值至6以下，析晶，分离固体，得到厄他培南侧链纯品。本发明的方法产品纯度99.5％以上，精制收率大于90％，本发明的精制工艺，过程简单，操作方便，生产成本低，产物纯度高，工艺稳定，适合工业化生产。
- 一种反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法-201610993467.X
- 周叶兵;鲁东安;刘杰;张圣波 - 武汉恒和达生物医药有限公司
- 2016-11-10 - 2019-03-05 - C07D207/16
- 本发明公开了一种新的反‑3‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，该方法采用工业化生产的维生素C为原料，经多步温和的反应高立体化学选择性地制备反‑羟基‑L‑脯氨酸。产品化学纯度和光学纯度高，整个工艺简单易行，成本低廉，没有昂贵或者剧毒的原料或者试剂，适合公斤级的生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
- 一种纯化L-脯氨酰胺的方法-201410115251.4
- 朱晓仁;张文灵;王鹏 - 浙江华海药业股份有限公司
- 2014-03-21 - 2019-03-01 - C07D207/16
- 本发明提供了一种精制L‑脯氨酰胺的方法，包括以下步骤：(a)将L‑脯氨酰胺粗品在醇类搅拌溶清；加入吸附剂，保温搅拌，过滤；(b)向滤液中滴加反溶剂，降温析晶；(c)过滤，烘干得L‑脯氨酰胺。本发明提供的方法操作简便，且获得的产品质量好。
- 一种抗病毒药物中间体的拆分方法-201310396858.X
- 陈荣民;刘新科;车大庆;李原强 - 浙江九洲药业股份有限公司
- 2013-09-04 - 2019-02-19 - C07D207/16
- 本发明涉及一种抗病毒药物中间体的拆分方法，尤其涉及一种(2S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑(甲氧基甲基)‑吡咯烷‑2‑羧酸的拆分方法。本发明以式Ⅱ化合物为拆分剂，
，其中，R和R’中一个为氢，另一个为C1~C8的直链烷基或C3~C8的环烷基、苯基或苄基；或R和R’相同或不同的为C1~C8的直链烷基或C3~C8的环烷基、苯基、苄基或苯乙基。优选地，R和R’中其中一个为氢，另一个为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基或苯乙基。优选地，R和R’相同或不同的为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基或苯乙基。从(2S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑(甲氧基甲基)‑吡咯烷‑2‑羧酸中拆分得到(2S,4S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑(甲氧基甲基)‑吡咯烷‑2‑羧酸。该方法选择了合适的拆分剂，能得到高DE值的异构体。
- 一种从L-羟脯氨酸发酵液中提取L-羟脯氨酸的方法-201610205738.0
- 林俊辉;赵体金;彭久合 - 天津市敬业精细化工有限公司
- 2016-04-01 - 2019-02-15 - C07D207/16
- 本发明公开了一种从L‑羟脯氨酸发酵液中提取L‑羟脯氨酸的方法，该方法将L‑羟脯氨酸发酵液微滤，微滤液调节pH中性，再经阳、阴离子树脂吸附，纳滤得到纳滤清液，脱色后一次浓缩结晶即得产品，本发明还将一次母液送回至阳、阴离子树脂吸附工序循环，本发明改变了传统离子吸附交换工艺直接吸附氨基酸的方式，改为吸附杂质，继而通过纳滤除杂，一次结晶即得产品，能够极大地提高L‑羟脯氨酸的纯度、含量，收率和分离效率，减少废水量，并将所产生的废弃物制备饲料，避免环境污染。
- 一种羟脯氨酸发酵生产工艺-201610204228.1
- 赵体金;林俊辉;彭久合 - 天津市敬业精细化工有限公司
- 2016-03-31 - 2019-02-15 - C07D207/16
- 本发明属于氨基酸的分离提取技术领域，具体涉及一种羟脯氨酸发酵生产工艺，本发明采取多级串联膜分离技术与电渗析技术，创造了一项特有的自发酵液分离羟脯氨酸技术，形成了一条全新的羟脯氨酸发酵生产工艺，按照本发明进行操作，可实现羟脯氨酸发酵法生产过程的废渣废水零排放，彻底根除羟脯氨酸发酵法生产过程中的环境污染问题，并且可将羟脯氨酸的总收率提高至70％以上，羟脯氨酸产品的质量也大为提高，含量可达到99％以上。
- 专利分类
