[发明专利]10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法在审
| 申请号： | 201910348438.1 | 申请日： | 2019-04-28 |
| 公开（公告）号： | CN110078686A | 公开（公告）日： | 2019-08-02 |
| 发明（设计）人： | 马回民;杨青春;赵泽熙;胡倩 | 申请（专利权）人： | 云南汉德生物技术有限公司 |
| 主分类号： | C07D305/14 | 分类号： | C07D305/14;C07D413/12 |
| 代理公司： | 昆明大百科专利事务所 53106 | 代理人： | 苏芸芸 |
| 地址： | 650000 云南*** | 国省代码： | 云南;53 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，该方法以10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，在溶剂、催化剂、氯甲酸2,2,2‑三氯乙酯存在下，制备7，10‑(di)Troc‑10‑DAB；然后与多西紫杉醇侧链缩合反应，制备中间体Ⅱ，中间体Ⅱ脱除保护基得到卡巴前体Ⅰ，卡巴前体Ⅰ进一步制备得到卡巴前体Ⅱ，卡巴前体Ⅱ脱硫甲基，然后在酸性条件下水解得到卡巴他赛粗品；卡巴他赛粗品经过重结晶、柱层析、再结晶纯化得含量大于99％卡巴他赛，本发明方法反应条件温和可控，反应部分步骤可一锅反应进行，所用甲基化试剂为无毒试剂、安全可靠、成本低、收率高，制得的产品纯度高，杂质含量少，适于工业化生产和市场推广应用。 | ||
| 搜索关键词： | 卡巴他赛 前体 去乙酰基 巴卡 制备 粗品 合成 多西紫杉醇 甲基化试剂 脱除保护基 产品纯度 反应条件 市场推广 酸性条件 缩合反应 一锅反应 再结晶 重结晶 柱层析 溶剂 侧链 甲酸 可控 收率 脱硫 乙酯 催化剂 无毒 下水 应用 | ||
【主权项】：
1.一种10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，其特征在于按以下步骤进行：(1)以10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，在溶剂、催化剂、氯甲酸2,2,2‑三氯乙酯存在的条件下，制备7，10‑(di)Troc‑10‑DAB；![]()
(2)7，10‑(di)Troc‑10‑DAB在溶剂、催化剂存在的条件下，与多西紫杉醇侧链缩合反应制备中间体Ⅱ；![]()
(3)中间体Ⅱ制备卡巴前体Ⅰ![]()
(4)卡巴前体Ⅰ制备卡巴前体Ⅱ![]()
(5)卡巴前体Ⅱ制备卡巴他赛粗品![]()
(6)卡巴他赛粗品经过一次重结晶，得到卡巴他赛半成品；(7)卡巴他赛半成品经过柱层析，结晶纯化后，即得卡巴他赛。
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- 本实用新型公开了一种提取紫杉醇的红豆杉粗提取装置，包括提取装置、震荡网槽导液箱和粉碎管，所述提取装置内部设有第一提取腔和第二提取腔，所述震荡网槽设置在第二提取腔内部，震荡网槽内部安装有可分离式网罩，所述导液箱套设在加液转轴上，加液转轴内部设有导液空腔，加液转轴穿插在第一提取腔内部，加液转轴在第一提取腔内部设有阵列分布的加液转杆,加液转杆内部设有进液腔，所述粉碎管内部设有安装有转动轴，转动轴上设有绞龙和粉碎刀，转动轴左端固定在第一电机的输出轴上。本实用新型提取紫杉醇的红豆杉粗提取装置，粉碎后的红豆杉枝叶与溶剂接触充分，反应快，取紫杉醇溶解在溶剂中的效果好，提取质量高。
- 一种紫杉醇中间体的合成方法及其产品-201811590574.3
- 潘敬坤;靳攀登 - 重庆市碚圣医药科技股份有限公司
- 2018-12-25 - 2019-03-08 - C07D305/14
- 一种紫杉醇中间体的合成方法，包括以下步骤，1)取10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，控制温度为5‑45℃，加入乙酸酐至反应完毕，浓缩、过滤，取滤饼经洗涤、干燥后，得到10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ；2)将步骤1)得到的10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于有机溶剂中，加入有机碱，控制温度为‑5‑25℃，滴加三乙基氯硅烷至反应完毕，加水稀释，加酸调节pH值至2‑5，萃取，静置分液取有机相，浓缩、过滤，取滤饼经干燥得到目标产品7‑TES‑10‑乙酰基巴卡亭Ⅲ。本发明工艺路线操作简单、反应条件温和，安全、环保，原料价廉易得，废弃物少，适合于大规模工业化生产。
- 一种紫杉醇的纯化方法-201811603139.X
- 潘敬坤;钟伟;曾庆兴;林强;唐兴 - 重庆市碚圣医药科技股份有限公司
- 2018-12-26 - 2019-02-26 - C07D305/14
- 一种紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤，1)取微球硅胶，按质量体积比为1：2‑4，加入二氯甲烷，制成匀浆，倒入层析柱中静置；2)取含量≥60％的紫杉醇粗品，按质量体积比为1：3‑5，溶于二氯甲烷，得到粗品溶液；3)取二氯甲烷、正丁醇和/或异丙醇，按体积比为90‑95：10‑5混合，得到洗脱液；4)将步骤2)的粗品溶液加入层析柱中，利用步骤3)的洗脱液进行等度洗脱，收集紫杉醇段组分；5)将步骤4)的紫杉醇段组分浓缩至干，重结晶，过滤取滤饼，经干燥得到紫杉醇成品。本发明纯化方法能够方便、快捷的制备高纯度紫杉醇，使用的填料成本低，生产批量大，适用于大规模工业化生产。
- 一种从红豆杉中提取紫杉醇的方法-201710102183.1
- 谭志坚;王朝云;周晚来;易永健;汪洪鹰;杨媛茹 - 中国农业科学院麻类研究所
- 2017-02-24 - 2019-02-22 - C07D305/14
- 本申请公开一种从红豆杉中提取紫杉醇的方法，采用包括有机溶剂和咪唑型离子液体的提取剂，从80目红豆杉粉末中超声提取紫杉醇。使用本申请实施例提供的从红豆杉中提取紫杉醇的方法，当提取剂中甲醇水溶液体积浓度是60％、离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑三氯一溴化铁的质量浓度是1.17％，液固比是10.5:1，超声提取温度是40℃，超声提取时间是30.17min时，从红豆杉粉末中提取紫杉醇的提取率达到0.2299mg/g。由此可知，采用本申请提供的方法，从红豆杉中提取紫杉醇，能够有效提高提取率、减少提取过程中有机溶剂甲醇的使用量，同时缩短提取时间。
- 烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用-201811358625.X
- 张跃华;赵梦尧 - 南京友怡医药科技有限公司
- 2018-11-15 - 2019-02-15 - C07D305/14
- 本发明公开了一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，具有下式I的结构通式。多西他赛与烷基醇，通过连接基团共价结合形成所述的药物化合物。本发明还涉及所述药物化合物的制剂、制备方法及应用。
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