[发明专利]一种心脑血管药物盐酸法舒地尔中间体的简便合成工艺在审
| 申请号： | 201811612442.6 | 申请日： | 2018-12-27 |
| 公开（公告）号： | CN109705047A | 公开（公告）日： | 2019-05-03 |
| 发明（设计）人： | 赵小林;崔家乙;崔松锐;郭鑫;伍有本;任勇杰 | 申请（专利权）人： | 南京诺希生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D243/08 | 分类号： | C07D243/08 |
| 代理公司： | 南京众联专利代理有限公司 32206 | 代理人： | 周蔚然 |
| 地址： | 210000 江苏省南京*** | 国省代码： | 江苏;32 |
| 权利要求书： | 暂无信息 | 说明书： | 暂无信息 |
| 摘要： | 本发明公开了一种心脑血管药物盐酸法舒地尔中间体的简便合成工艺，取乙二胺、BOC酸酐、DCM投入反应瓶中搅拌，GC至中间态反应完全，反应液减压浓缩，取浓缩液、四氢呋喃搅拌至完全溶解，分批加入甲醇钠，保温搅拌后滴加1,3‑二溴丙烷，保温搅拌至反应完全，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，取浓缩中间体、40%氢氧化钠、乙醇投入反应瓶中搅拌，反应液加热至回流，保温反应至中间态水解完全，倒冰水中，用甲叔醚萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入正己烷搅拌析晶，得产品，收率87.0%，GC99%，本发明原料简单易得，产品纯度高，操作简单方便，工作效率高。 | ||
| 搜索关键词： | 无水硫酸钠干燥 心脑血管药物 盐酸法舒地尔 保温搅拌 简便合成 反应瓶 有机相 中间态 水中 乙酸乙酯萃取 工作效率高 保温反应 产品纯度 二溴丙烷 氢氧化钠 四氢呋喃 完全溶解 合并 甲醇钠 浓缩液 乙二胺 正己烷 乙醇 滴加 收率 叔醚 水解 析晶 萃取 加热 浓缩 | ||
【主权项】：
1.一种心脑血管药物盐酸法舒地尔中间体的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：(1)取乙二胺60g、BOC酸酐240g、DCM 1000ml，投入2L反应瓶中，室温15‑25℃搅拌反应16h，采用气相色谱法GC监控，至中间态反应完全；反应液减压浓缩，至无液体流出；浓缩液直接投下一步，(2)取上一步浓缩液、四氢呋喃800ml，投入2L反应瓶中，开启搅拌，至完全溶解，降温至10‑15℃，取甲醇钠114g，分批加入反应液中，维持内温20℃以下，加毕，保温搅拌30min，取1,3‑二溴丙烷220g，滴加至反应液中，维持内温25℃以下，滴毕，保温搅拌2h，采用气相色谱法GC监控，至反应完全，反应液倒入1500ml冰水中，1000ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得产品243g，两步收率81.0％，GC98％，(3)取上一步中间体150g、40％氢氧化钠200ml、乙醇600ml，投入2L反应瓶中，开启搅拌，反应液加热至回流，保温反应3h，采用气相色谱法GC监控，至中间态水解完全，反应液倒入1500ml冰水中，1000ml甲叔醚萃取两次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入正己烷30ml，与‑10℃下搅拌析晶2h，得产品43.5g，收率87.0％，GC99％，合成反应式如下：![]()
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式(I)(I’)其中n为1或2；R1为氢或甲基，并且位置邻近基团R1；R2为氢或甲基；R3为C1-C3烷基；R4为氢、C1-C4烷基、环丙基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基；R5为氢、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且R6为氢、氟或氯。
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- 2010-08-26 - 2010-11-24 - C07D243/08
- 本发明一种高哌嗪的制备方法，包括以下步骤：第一步，将乙二胺与甲酰化试剂回流反应，得到N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺，乙二胺与甲酰化试剂的摩尔比为1∶2～4；第二步，将N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺，在碱性条件下，与1,3-二卤代丙烷反应，得到1,4-二甲酰基高哌嗪，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺与1,3二卤代丙烷的摩尔比为1∶1.0～1.2；第三步，1,4-二甲酰基高哌嗪在盐酸醇溶液中，脱甲酰基得到高哌嗪。本发明采用原料便宜；合成工艺简单，上保护去保护条件温和；工艺条件温和，设备简单；整个过程中用到的溶剂均易于回收再利用。
- 新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途-200880118152.4
- D·佩特斯;J·P·雷德罗伯;E·O·尼尔森 - 神经研究公司
- 2008-11-27 - 2010-11-03 - C07D243/08
- 本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物。本发明在其他方面中涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。
- 新化合物-200880111629.6
- 诺伯特·豪尔;安杰洛·塞希;亨利·杜兹;艾里斯·考夫曼-赫夫纳;英戈·康尼茨基;安妮特·舒勒-梅兹;雷纳·沃尔特 - 贝林格尔·英格海姆国际有限公司
- 2008-08-12 - 2010-09-01 - C07D243/08
- 本发明涉及通式(I)化合物，其中A、B、D、Y、R1、R2、R3、R4和R5均如说明书中所定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，其具有有价值的性质，以及涉及其制备，含有药理学上有效化合物的药物，其制备及其用途。
- 专利分类
