[发明专利]一种合成来那替尼中间体3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的方法

摘要

本发明公开了一种合成来那替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉的方法，包括下列步骤：步骤1，将4‑乙氧基‑2‑氯‑5‑硝基苯甲酸甲酯在催化剂1作用下与3‑氨基丙烯腈缩合制得2‑(4‑乙氧基‑2‑氯‑5‑硝基苯甲酰基)‑3‑氨基丙烯腈；步骤2，2‑(4‑乙氧基‑2‑氯‑5‑硝基苯甲酰基)‑3‑氨基丙烯腈在碱作用下发生环合反应，制得3‑氰基‑4‑氧代‑6‑硝基‑7‑乙氧基‑1,4‑二氢喹啉；步骤3，3‑氰基‑4‑氧代‑6‑硝基‑7‑乙氧基‑1,4‑二氢喹啉与三氯氧磷发生氯代反应，制得3‑氰基‑4‑氯‑6‑硝基‑7‑乙氧基喹啉；步骤4，3‑氰基‑4‑氯‑6‑硝基‑7‑乙氧基喹啉在催化剂2作用下与水合肼发生还原反应，制得目标产物。本发明提供的来那替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉的合成方法步骤少，反应条件温和，试剂价廉、易得，操作简单，总收率较高，为制备来那替尼及中间体提供了一条新的途径。

主权项

1.一种合成来那替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉的方法，该合成方法的反应式为：包括下列步骤：步骤1，将式(II)化合物4‑乙氧基‑2‑氯‑5‑硝基苯甲酸甲酯在催化剂1作用下与3‑氨基丙烯腈缩合制得式(III)化合物2‑(4‑乙氧基‑2‑氯‑5‑硝基苯甲酰基)‑3‑氨基丙烯腈；所述的催化剂1为固体碱ZrO₂‑Cr₂O₃；步骤2，式(III)化合物在碱作用下发生环合反应，制得式(IV)化合物3‑氰基‑4‑氧代‑6‑硝基‑7‑乙氧基‑1,4‑二氢喹啉；步骤3，式(IV)化合物与三氯氧磷发生氯代反应，制得式(V)化合物3‑氰基‑4‑氯‑6‑硝基‑7‑乙氧基喹啉；步骤4，式(V)化合物在催化剂2作用下与水合肼发生还原反应，制得式(I)化合物3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉；所述的催化剂2为ZnCl₂‑CuCl复合催化剂。