[发明专利]双环BET布罗莫结构域抑制剂及其用途

摘要

本发明涉及与含布罗莫结构域的蛋白质结合并以其它方式调节其活性的化合物、涉及制备这些化合物的方法、涉及含有这些化合物的药物组合物，并且涉及使用这些化合物治疗多种病状和病症的方法。

主权项

1.一种式I的化合物，其包括其药学上可接受的盐、多晶型物和异构体：其中：X是CH或N；Z是CH或N；条件为当X是CH时，Z不也是CH；Y选自氢(H)、Cl、C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、OR₅、NR₆R₇、‑C(O)R₁₁、‑C(O)OR₁₁、‑C(O)NR₁₁R₁₂、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基，其中所述4‑10元杂环烷基和5‑10元杂芳基包括一个或多个氮(N)、氧(O)或硫(S)原子；其中所述C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基可各自任选被一个或多个R₈取代；L₁是‑(CR₉R₁₀)_n‑、C(O)或S(O)₂；n是0、1、2或3；R₁选自C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基，其中所述5‑10元杂芳基包括一个或多个N、O或S原子；其中所述C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基中的每一者可任选被一个或多个R₈取代；R₂是H、C_1‑6烷基、‑C(O)R₁₁、‑CH₂C(O)OR₁₁、‑C(O)NR₁₁R₁₂、S(O)₂NR₁₁R₁₂或‑C(O)OR₁₁，其中所述C_1‑6烷基任选被一个或多个R₈取代；或者任选地，R₁和R₂与所包括的氮原子和L₁一起可形成4、5、6或7元杂环或杂芳基环体系，其中所述杂环或杂芳基环体系可包括一个或多个另外的N、O或S原子；且其中所述杂环或杂芳基环体系可任选被一个或多个R₈取代；R₃和R₄独立地选自H、C_1‑6烷基、‑OR₁₁、卤素、‑CN、‑CF₃、‑NO₂、‑C(O)OR₁₁、‑OC(O)NR₁₁R₁₂、‑C(O)NR₁₁R₁₂、‑NR₁₁R₁₂、‑NR₁₁C(O)R₁₂、‑NR₁₁C(O)OR₁₂、‑NR₁₁S(O)₂R₁₂、‑NR₁₁C(O)NR₁₂R₁₃、S(O)₂NR₁₁R₁₂、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C_3‑10环烷基和4‑10元杂环烷基，其中所述4‑10元杂环烷基和5‑10元杂芳基中的每一者包括一个或多个N、O或S原子；其中所述C_1‑6烷基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C_3‑10环烷基或4‑10元杂环烷基各自任选被一个或多个R₈取代；R₅是C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基或5‑10元杂芳基，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基或5‑10元杂芳基中的每一者任选被一个或多个R₈取代；R₆和R₇每次出现时独立地选自H、C_1‑6烷基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C_3‑10环烷基和4‑10元杂环烷基，其中所述4‑10元杂环烷基或5‑10元杂芳基包括一个或多个N、O或S原子；其中所述C_1‑6烷基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C_3‑10环烷基和4‑10元杂环烷基中的每一者可任选被一个或多个R₈取代；或者任选地，R₆和R₇与所包括的氮一起可形成4、5、6或7元杂环或杂芳基环体系，其中所述杂环或杂芳基环体系是任选具有另外一至四个选自N、O和S的杂原子的单环或双环；其中所述杂环或杂芳基环体系可任选被一个或多个R₈取代；R₈每次出现时独立地选自H、OH、SH、卤素、‑CN、‑CF₃、‑NO₂、‑OR₁₁、‑SR₁₁、‑C(O)R₁₁、‑C(O)OR₁₁、‑OC(O)NR₁₁R₁₂、‑C(O)NR₁₁R₁₂、‑NR₁₁R₁₂、‑NR₁₁C(O)R₁₂‑、NR₁₁C(O)OR₁₂、‑NR₁₁S(O)₂R₁₂、‑NR₁₁C(O)NR₁₂R₁₃、‑(CH₂)_m‑R₁₆、‑(CH₂)_q‑R₁₇、‑S(O)R₁₁、‑S(O)₂R₁₁、C_1‑6烷基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C_3‑10环烷基和4‑10元杂环烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C_3‑10环烷基和4‑10元杂环烷基各自任选被一个或多个R₁₄取代；m是1、2、3或4；q是2、3或4；R₉和R₁₀每次出现时独立地选自H或C_1‑6烷基，其中所述C_1‑6烷基可任选被一个或多个R₈取代；或者任选地，R₉和R₁₀与所包括的碳一起可形成3、4、5或6元碳环状环体系；R₁₁、R₁₂和R₁₃每次出现时独立地选自H、C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基中的每一者可任选被一个或多个R₁₄取代；或者任选地，R₁₁和R₁₂或R₁₂和R₁₃与所包括的氮一起可形成4、5、6或7元杂环或杂芳基环体系，其中所述杂环或杂芳基环体系是任选具有另外一至四个选自N、O和S的杂原子的单环或双环；其中所述杂环或杂芳基环体系可任选被一个或多个R₈取代；R₁₄每次出现时独立地选自H、OH、OR₁₈、SH、SR₁₈、卤素、CN、CF₃、NO₂、C(O)R₁₈、C(O)OR₁₈、OC(O)NR₁₈R₁₉、C(O)NR₁₈R₁₉、NR₁₈R₁₉、NR₁₈C(O)R₁₉、NR₁₈C(O)OR₁₉、NR₁₈S(O)₂R₁₉、NR₁₈C(O)NR₁₉R₂₀、S(O)R₁₈、S(O)₂R₁₈、C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基可任选被一个或多个R₁₅取代；R₁₅每次出现时独立地选自H、‑CH₃、‑CH₂CH₃、正丙基、异丙基、‑OCH₃、卤素、‑CN、‑CF₃、‑NH₂、‑N(CH₃)₂、‑CO₂H、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(CH₃)和‑C(O)N(CH₃)₂；每个R₁₆独立地为‑CO₂H或‑C(O)NR₆R₇；每个R₁₇独立地为‑OH或‑NR₆R₇；且每个R₁₈、R₁₉和R₂₀每次出现时独立地选自H、C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑10元杂环烷基、C_6‑10芳基和5‑10元杂芳基。