[发明专利]KSP抑制剂与抗B7H3抗体的抗体-活性物质缀合物(ADC)

摘要

本发明涉及新型结合剂‑活性物质‑缀合物(ADC)、所述ADC的活性代谢物、用于制备所述ADC的方法、所述ADC用于治疗和/或预防疾病的用途以及所述ADC用于制备用于治疗和/或预防疾病（特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症(诸如癌症疾病)）的药剂的用途。此类治疗可以作为单一疗法或者与其它药剂或其它治疗措施组合实现。

主权项

1.下式的抗体与一个或多个活性物质分子的缀合物：其中结合剂 代表糖基化或去糖基化的抗B7H3抗体，或代表其抗原结合片段，L代表接头，n代表1至50、优选1.2至20且特别优选2至8的数值，且KSP代表下式(I)的化合物：式(I)：其中R1代表-H、-L-#1、-MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z' (例如-(CH2)0-3Z')或-CH(CH2W)Z'，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z'，Z' 代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(C=O-NH-CHY4)1-3COOH；W代表H或OH，Y4代表任选地被-NH-C(=O)-NH2取代的直链或支化的C1-6烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基；R2代表H、-MOD、-C(=O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z'，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z'，Z'代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；Y4代表任选地被-NH-C(=O)-NH2取代的直链或支化的C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，且Y5代表-H或-C(=O)-CHY6-NH2，Y6代表直链或支化的C1-6-烷基；R4代表-H、-L-#1、-SGlys-(C=O)0-1-R4’、-C(=O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中SGlys 是溶酶体酶可裂解的基团，特别是由二肽或三肽组成的基团，R4'是C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳基氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂芳烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基氧基、C5-10-杂环烷氧基基团，其可被以下基团取代一次或多次：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、NH-C(=O)-烷基、-N(烷基)-C(=O)烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2-N(烷基)2、-COOH、-C(=O)NH2、-C(=O)N(烷基)2或-OH；是-H或基团-Ox-(CH2CH2O)v-R4''，其中x是0或1，其中v是1至20的数值，且R4''是-H、-烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2)；Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z'，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z'，Z'代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；Y4代表任选地被-NH-C(=O)-NH2取代的直链或支化的C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，Y5代表-H或-C(=O)-CHY6-NH2，且Y6代表直链或支化的C1-6-烷基；或R2和R4一起(形成吡咯烷环)代表-CH2-CHR11-或-CHR11-CH2-，其中R11代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-SH、卤素(特别是F或Cl)、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基、羟基-取代的C1-4-烷基、-C(=O)-O-(C1-4-烷基)或-OH；A代表-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NH-或-CNNH2-；R3代表-L-#1、-MOD或任选地取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基基团，优选-L-#1或C1-10-烷基、C6-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基或C5-10-杂环烷基基团，其各自可被1-3个-OH基团、1-3个卤素原子、1-3个卤代烷基基团(各自具有1-3个卤素原子)、1-3个-O-烷基基团、1-3个-SH基团、1-3个-S-烷基基团、1-3个-O-C(=O)-烷基基团、1-3个-O-C(=O)-NH-烷基基团、1-3个-NH-C(=O)-烷基基团、1-3个-NH-C(=O)-NH-烷基基团、1-3个-S(=O)n-烷基基团、1-3个-S(=O)2-NH-烷基基团、1-3个-NH-烷基基团、1-3个-N(烷基)2基团、1-3个-NH2基团或1-3个-(CH2)0-3Z基团取代，其中n代表0、1或2，Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z'，Y3代表-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(=O)-CH3)Z'、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z'或-(CH2)0-3Z'，Z'代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH，R5代表-H、-NH2、-NO2、卤素(特别是F、Cl、Br)、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、SH或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-OY3、-SY3、卤素、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2 彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z'，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z'，Z'代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；R6和R7 彼此独立地代表-H、氰基、C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟-C2-10-炔基、羟基、-NO2、-NH2、-COOH或卤素，R8代表C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟-C2-10-炔基、C4-10-环烷基、氟-C4-10-环烷基或-(CH2)0-2-(HZ2)，其可以被-OH、-COOH或-NH2相同或不同地取代一次或两次，且其中HZ2代表具有最多2个选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，R9代表-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F或-CHF2；其中取代基R1、R3和R4之一代表-L-#1，L代表接头且#1代表至所述抗体的键，-MOD代表-(NR10)n-(G1)o-G2-G3,其中R10代表-H或C1-C3-烷基；G1代表-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-(其中，如果G1代表-NH-C(=O)-，则R10不代表NH2)；n代表0或1；o代表0或1；且G2代表具有1至10个碳原子的直链或支化的烃链，其可被基团-O-、-S-、-S(=O)-、S(=O)2、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)-NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-中的一个或多个中断一次或多次，其中Ry代表-H、苯基、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其各自可被-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸相同或不同地取代一次或多次，和/或其可被-C(=O)-、-CRx=N-O-相同或不同地中断一次或多次，其中Rx代表-H、C1-C3-烷基或苯基，且其中包括任选地在烃基团上取代的C1-C10-烷基基团作为侧链的烃链可被-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，G3代表-H或-COOH，且其中基团-MOD优选地具有至少一个基团-COOH；以及其盐、溶剂化物、溶剂化物的盐和差向异构体。